退行性二尖瓣反流的臨床治療進展

vv521vv10 2017-11-12

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Progress in clinical treatment of degenerative mitral regurgitation

諸葛瑞琪吳永健

作者單位：100037 北京，中國醫學科學院北京協和醫學院國家心血管病中心阜外醫院心內科

通訊作者：吳永健，電子信箱：fuwaihospital@hotmail.com

退行性二尖瓣反流(degenerative mitral regurgitation，DMR)是指由于二尖瓣瓣膜結構的退行性病變，如腱索拉長、腱索斷裂、瓣環擴張、瓣葉增厚等導致瓣葉脫垂進而引起的二尖瓣反流。主要病理類型包括黏液樣變性、彈性纖維缺乏、鈣化性病變等。DMR是心血管系統疾病致殘致死的重要病因之一[1]。目前尚無一種藥物被證實能延遲該疾病的進展，因此指南也未作推薦。盡管有癥狀的重度退行性病變已被公認為外科手術的常規適應證，但對于無癥狀患者的最佳治療措施仍有爭議。本文就DMR的治療時機及方案、病情評估、新治療技術的發展等進行綜述。

1.病情評估

退行性心臟瓣膜病的功能狀態和自然病史是瓣膜、心肌和全身血管之間相互作用的結果，目前尚無單一的方法能完全確定其血流動力學的嚴重性或預測疾病的進展。對于DMR患者的臨床決策主要取決于對患者癥狀輕重、瓣膜反流程度、左心室功能及內徑等因素的綜合評估。

臨床癥狀進展的危險因素包括男性、高血壓、體質指數偏高及高齡[2]。DMR的嚴重程度必須綜合二維或三維心臟超聲和多普勒系統進行判定。根據美國超聲心動圖學會(American Society of Echocardiography，ASE)建議，全面判定二尖瓣關閉不全的嚴重性需要多個參數，不僅包括彩色血流噴射參數，還包括間接參數如經二尖瓣血流速度圖像、肺靜脈速度曲線和繼發性肺動脈壓力，以及多普勒強度和圖像連續波形等。此外，左心房和左心室大小也是評估的重要部分，無論二尖瓣關閉不全嚴重性的量化評估結果如何，如左心室大小正常可暫不行外科干預。對于大多數二尖瓣退行性變患者，體格檢查特征與超聲表現基本相符，如果無創檢查存在爭議，左心室造影可以用來進一步明確二尖瓣反流是否嚴重及是否需要外科干預。

2.手術治療的時機

2.1 無癥狀、輕度退行性病變患者

對于輕度DMR患者，大部分沒有臨床癥狀或反流，應進行預防及隨訪管理。對于超聲心動圖提示有瓣葉增厚等高危特征的患者，應當更加密切隨訪并每年復查超聲心電圖。而沒有高危特征的患者，隨訪不必過于頻繁。可能進展為重度二尖瓣反流的超聲高危特征包括瓣葉冗長增厚、后葉脫垂及左心室擴大等[3]。相反，如瓣葉較薄或開始幾乎沒有二尖瓣反流的患者隨后進展為重度二尖瓣反流的風險較低。一項研究納入285例二尖瓣脫垂伴輕度反流患者，隨訪4～5年后38%的患者反流程度明顯加劇，加劇的預測因素包括年齡和二尖瓣反流的起始等級[4]。

2.2 有癥狀、重度退行性病變患者

具有臨床癥狀及左心功能不全是美國心臟病學會/美國心臟學會(American College of Cardiology/American Heart Association，ACC/AHA)指南推薦外科手術的兩個Ⅰ類適應證[5]。近年來的數據表明，重度二尖瓣退行性反流患者的預后與初始癥狀及心室功能顯著相關[6]。具有心力衰竭癥狀的NYHA分級Ⅲ或Ⅳ級患者如果不行手術治療死亡率高達34%，即使是NYHA分級Ⅰ、Ⅱ級的患者，每年的死亡率仍為4.1%[6]。此外，猝死是相對較常發生的惡性事件，約占接受藥物治療死亡患者的1/4[7]。總之，重度二尖瓣反流患者通常預后不良，接近90%的患者在10年后死亡或需接受手術治療。因此對于伴有心力衰竭癥狀或心功能下降的嚴重DMR的患者，應當盡早接受外科手術，這已成為共識。

2.3 無癥狀、重度退行性病變患者

對DMR患者自然病史的研究提示，大多數無癥狀重度反流患者在確診后5～10年內出現癥狀或需要手術[8]。由于缺乏隨機對照的臨床試驗，對于此類患者的最佳治療措施爭議較大，主張手術者建議早期進行預防性二尖瓣修復成形術，而反對者提出應進行藥物治療密切隨訪。

盡管爭議不斷，隨著近年臨床研究的不斷深入，已有越來越多的臨床有力證據支持應對無癥狀重度反流患者早期行外科干預。目前越來越多的臨床中心可以達到近100%的修復率及小于1%的死亡率[9]。Goldstone等[10]以10年全因死亡率為主要終點對近年來的相關臨床研究進行薈萃分析后發現，對于無癥狀且無左心室功能不全的患者，早期外科手術治療10年全因死亡率明顯低于觀察等待，早期手術組瓣膜修復成功率較觀察等待組更高，且對于上述人群中不合并心房顫動或肺動脈高壓者組成的亞組，早期外科手術的優勢依然存在。2015年美國克利夫蘭醫療中心對1985—2011年的5 902例DMR患者的臨床特征、手術時機及術后死亡率等指標進行回顧性分析發現，在過去的25年中(尤其是近些年來)，已有越來越多的無癥狀嚴重二尖瓣退行性變的患者進行早期外科治療，對此類患者進行外科手術治療的時機越來越早，而死亡率及住院日的變化趨勢是下降的[11]。因此Andrew和Farhang等均認為盡管近年來的臨床研究結論存在分歧，但對于無癥狀的重度二尖瓣反流患者早期外科手術比觀察等待更有效、更安全，能得到更大獲益。

2014ACC/AHA指南提出，對于無癥狀DMR患者，如果其左心室收縮功能減退(左心室射血分數<60%或左心室收縮末期內徑≥40 mm)，則建議行二尖瓣修復(Ⅱ類推薦)[5]。2017ACC/AHH對該指南做出了部分更新，指出對于無癥狀重度原發反流且心功能正常的患者，如果其出現左室內徑持續增大或射血分數持續降低趨勢，早期進行二尖瓣手術是合理的(Ⅱ類推薦)[12]。對于左心室有儲備功能的無癥狀反流患者，發生心房顫動可增加其遠期病死率，此時該患者有手術適應證(Ⅱa類建議)。有肺動脈高壓的患者(休息時的肺動脈收縮壓>50 mmHg，運動時>60 mmHg)也建議手術治療(Ⅱa類建議)[5]。而2012年歐洲將左心房容積指數>60 ml/m2作為新的外科手術指征(Ⅱb類建議)[13]。沒有以上適應證的無癥狀DMR患者的外科指征尚不明確。除上述指征外，近年來關于B型利鈉肽水平、運動耐量等作為手術指征的觀點/論點逐漸增多[14,15]。

3.手術策略的選擇

二尖瓣反流的外科治療主要是二尖瓣修復成形術(mitral valve plasty，MVP)及二尖瓣置換術(mitral valve replacement，MVR)。與其他病因導致的二尖瓣病變不同，黏液樣變性所致二尖瓣反流的患者行瓣膜修復治療的成功率較高，瓣膜-心室連接和相互作用保留較好，抗凝相關并發癥風險小，因此MVP成為首選術式。無癥狀或僅有輕度癥狀者MVP的死亡率只有0.5%～1%[16]。研究發現，只切除瓣葉組織而未行二尖瓣瓣環成形的患者發生術后反流的風險增加，所有類型患者應用二尖瓣成形環均可獲益[17]，因此目前MVP的標準方法是切除連枷樣部分的瓣葉并使用二尖瓣成形環。二尖瓣瓣葉的總體形態及瓣葉周圍結構決定瓣膜能否被修復。對于瓣膜后葉異常的患者，特別是對于沒有嚴重瓣環鈣化的患者，瓣膜修復成功率更高。對于前葉腱索斷裂及嚴重雙葉病變則需要更復雜的技術，難度較大，但據最新研究報道，目前對于前葉及嚴重雙葉病變也幾乎可以達到100%修復率，并且中期生存率良好[18]。對于雙葉病變易造成的惡性心律失常，外科手術可以減少其發生率[19]。

盡管MVP可以使瓣膜功能幾乎恢復到正常水平，但卻不能阻止瓣膜退行性病變的進展，并可能出現術后反流復發。通過綜合其他多個研究結果可以發現，術后10年無二尖瓣反流(中至重度)復發的比例約為81%[20]。而最近的研究表明，術后再發重度反流的患者達到12%，術后中度反流達30%[21]。研究者提出，瓣膜本身的病理特征如獨立前葉脫垂、晚期黏液樣變性可能是反流復發的獨立危險因素。2014年De Bonis等[22]對獨立前葉脫垂行'緣對緣'瓣膜修補術的患者進行隨訪的結果表明，術后早期及17年后輕度反流或無反流發生率分別為93.5%和80.2%。

盡管指南推薦MVP作為外科標準治療，但即使在發達國家大型醫療中心，MVR仍占有相當一部分比例。事實上，并非所有病變均適合行MVP。近來Gillinov等[23]研究表明，對于晚期黏液樣變性的患者及鈣化性病變的患者來說，行MVP或MVR獲益并無顯著差異。尤其對于老年鈣化病變所致二尖瓣環重度鈣化者，MVP技術復雜，風險較大，多數心臟中心對MVP的推廣有一定困難。而與MVP對比，MVR保留全瓣及瓣下結構，最大限度地保全了原有的心臟動力系統，從而具有更長期更理想的心功能改善效果。同時，MVR本身技術簡便，采用生物瓣術后并發癥較少，因此MVR治療比MVP能在更多的心臟中心得到推廣應用。

4.新技術的發展與應用前景

對于心功能極差的DMR患者，尤其存在合并癥時，外科手術的風險明顯增大。術前射血分數<60%的DMR患者術后的病死率是射血分數>60%患者的1.8倍。即使術前輕度收縮功能減退的患者(射血分數50%～59%)病死率也有明顯增加[24]。許多患者被外科治療排斥在外，因此微創二尖瓣修復(minimally invasive mitral valve repair，MIMVR)成為發展方向，目前的研究主要集中在二尖瓣修補或置換的經導管治療技術上。

經皮穿刺導管治療采用的經典二尖瓣夾(MitraClip)是基于外科手術的'緣對緣'技術而產生的，通過穿房間隔的指引導管運送，由輸送導管送達目標位置后，于收縮期抓取二尖瓣的前后葉使之閉合，并通過經食管超聲檢測反流情況進行實時調整。MitraClip的安全性和有效性已得到了證實。EVERESTⅠ期臨床試驗采用經皮置入Evalve二尖瓣夾裝置修復二尖瓣，經證實是安全有效的，總成功率達到76%。并且置入二尖瓣夾后如有需要，70%以上的患者在術后1.5年仍然有機會選擇外科修補術[25]。EVERESTⅡ試驗對標準外科手術治療與經皮穿刺導管修補術進行了比較，結果顯示MitraClip在有效性方面稍劣于外科手術，這是由于MitraClip組因術后二尖瓣功能不良而進行的二次手術的患者比例(20%)明顯高于外科手術組(2%)，但在安全性方面，MitraClip更有優勢，出血事件顯著少于普通外科手術組[26]。兩組在改善臨床終點事件(二尖瓣反流、心功能改善)方面療效相當[26]。新近發表的EVERESTⅡ為期4年的隨訪研究結果顯示，MitraClip組和手術組的復合終點率(未發生死亡、手術、3＋或4＋MR)分別為39.8%和53.4%，且兩組患者的死亡率、3＋或4＋MR率并無差異[27]。需要注意的是，EVERESTⅠ、Ⅱ期試驗是由一組有特殊解剖和病理標準的患者群體組成，主要是對反流起始于A2/P2部位且反流束較窄的患者有效；此外，大約20%的入組患者其MR是由于心肌梗死或心室擴張導致的功能性反流，這些患者左心室收縮末期內徑<55 mm，瓣葉邊緣也有足夠的組織可以被二尖瓣夾抓取。因此該技術對于更大的患者群體是否合適還不確定。

根據目前的臨床研究證據，2014年AHA/ACC瓣膜性心臟病管理指南推薦，對于癥狀嚴重(NYHA心功能分級3～4級)的慢性重度原發性二尖瓣反流(D階段)，如預期壽命較長且因嚴重合并疾病而不能耐受外科手術的患者，可行MitraClip手術(推薦級別Ⅱb，證據水平B級)。兩個指南均強調目前Mitra Clip的適用人群主要應滿足兩個條件：(1)為外科手術高危或者禁忌；(2)原發性二尖瓣反流[5]。盡管越來越多臨床證據支持MitraClip在功能性反流患者中的應用，但美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration，FDA)認為尚缺乏大規模的前瞻性隨機試驗的證實，在ACC/AHA發布的2017指南更新中也繼續沿用了2014年AHA/ACC瓣膜性心臟病管理指南的推薦，并未增加功能性反流的適應證[12]。

近年研究表明，對于明顯瓣環擴張的功能性二尖瓣反流患者，應用經導管Mitralign瓣環成形手術可能是一個良好的選擇[28]。事實上，Mitralign是目前除了MitraClip以外，最有前景的經導管二尖瓣修復器械，在治療功能性二尖瓣反流方面已積累較多的病例，目前正在申請CE認證并已完成研究對象的入選工作[29]。近年來一些其他類型的經皮穿刺裝置也已進入臨床前期試驗，這些裝置的基本原理均為將它們置入后，使后葉向前葉移動或重新排列瓣膜的支持結構，以重建二尖瓣的對合來減少反流。

二尖瓣置換仍然是常用的外科治療方法，而目前經皮MVR已逐漸由理論變為現實，但仍有許多問題需要解決。二尖瓣環的結構輪廓與主動脈瓣環不同，準確置入二尖瓣環內及將通過經皮穿刺置入的瓣膜錨定都十分困難。與經皮穿刺主動脈瓣置換術不同的是，MVR需要更精確更嚴格的操作。盡管仍有許多難點，用于經皮MVR的特殊技術器械已在研制，評價可行性的早期動物實驗正在進行，經房間隔或心尖途徑行置換術將可能成為早期的合理策略，不久的將來，MVR的相關臨床試驗也會開展。

5. 總結與展望

DMR是臨床常見病，也是心血管系統疾病致殘致死的重要病因之一。因此對于嚴重DMR造成重度二尖瓣反流及心功能不全的患者，應當盡早接受外科手術治療，已成為目前的共識。目前也已有越來越多的臨床有力證據支持對于無癥狀重度反流患者應早期行外科干預。隨著經皮穿刺導管治療技術的臨床試驗不斷深入，微創手術將有希望成為該病治療的新方向。

參考文獻

[1]AnyanwuAC, AdamsDH.Etiologic classification of degenerative mitral valve disease：Barlow′s disease and fibroelastic deficiency[J]．Semin Thorac Cardiovasc Surg，2007，19(2)：90-96.

[2]SinghRG, CappucciR, Kramer-FOXR，et al.Severe mitral regurgitation due to mitral valve prolapse：risk factors for development，progression，and need for mitral valve surgery[J]．Am J Cardiol，2000，85(2)：193-198.

[3]GriffinBP.Timing of surgical intervention in chronic mitral regurgitation：is vigilance enough ？[J]．Circulation，2006，113(18)：2169-2172.

[4]AvierinosJF, DetaintD, Messika-ZeitounD，et al.Risk，determinants，and outcome implications of progression of mitral regurgitation after diagnosis of mitral valve prolapse in a single community[J]．Am J Cardiol，2008，101(5)：662-667.

[5]NishimuraRA, OttoCM, BonowRO，et al.2014 AHA/ACC guideline for the management of patients with valvular heart disease：executive summary：a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J]．J Am Coll Cardiol，2014，63(22)：2438-2488.

[6]Enriquez-SaranoM, AvierinosJF, Messika-ZeitounD，et al.Quan-titative determinants of the outcome of asymptomatic mitral regurgitation[J]．N Engl J Med，2005，352(9)：875-883.

[7]CiancamerlaF, PagliaI, CatuzzoB，et al.Sudden death in mitral valve prolapse and severe mitral regurgitation：is chordal rupture an indication to early surgery ？[J]．J Cardiovasc Surg(Torino)，2003，44(2)：283-286.

[8]RosenhekR, RaderF, KlaarU，et al.Outcome of watchful waiting in asymptomatic severe mitral regurgitation[J]．Circulation，2006，113(18)：2238-2244.

[9]GoldstoneAB, AtluriP, SzetoWY，et al.Minimally invasive approach provides at least equivalent results for surgical correction of mitral regurgitation：a propensity-matched comparison[J]．J Thorac Cardiovasc Surg，2013，145(3)：748-756.

[10]GoldstoneAB, PatrickWL, CohenJE，et al.Early surgical intervention or watchful waiting for the management of asymptomatic mitral regurgitation：a systematic review and meta-analysis[J]．Ann Cardiothorac Surg，2015，4(3)：220-229.

[11]YazdchiF, KochCG, MihaljevicT，et al.Increasing Disadvantage of'Watchful Waiting'for Repairing Degenerative Mitral Valve Disease[J]．Ann Thorac Surg，2015，99(6)：1992-2000.

[12]NishimuraRA, OttoCM, BonowRO，et al.2017 AHA/ACC Focused Update of the 2014 AHA/ACC Guideline for the Management of Patients With Valvular Heart Disease：A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines[J]．J Am Coll Cardiol，2017，70(2)：252-289.

[13]VahanianA, AlfieriO, AndreottiF，et al.Guidelines on the management of valvular heart disease(version 2012)：The Joint Task Force on the Management of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology(ESC)and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery(EACTS)[J]．Eur Heart J，2013，14(3)：167-214.

[14]MagneJ, MahjoubH, PierardLA，et al.Prognostic importance of brain natriuretic peptide and left ventricular longitudinal function in asymptomatic degenerative mitral regurgitation[J]．Heart，2012，98(7)：584-591.

[15]SupinoPG, BorerJS, SchuleriK，et al.Prognostic value of exercise tolerance testing in asymptomatic chronic nonischemic mitral regurgitation[J]．Am J Cardiol，2007，100(8)：1274-1281.

[16]鮑家銀，陳海宇，翁國星，等．人工腱索結合瓣環成形術治療二尖瓣脫垂伴關閉不全[J]．中國胸心血管外科臨床雜志，2015，22(4)：298-301.

[17]NardiP, PellegrinoA, OlevanoC，et al.Mitral valve repair for the treatment of degenerative mitral valve disease with or without prosthetic ring annuloplasty：long-term outcomes[J]．J Cardiovasc Surg(Torino)，2013，54(2)：305-312.

[18]CastilloJG, AnyanwuAC, El-EshmawiA，et al.All anterior and bileaflet mitral valve prolapses are repairable in the modern era of reconstructive surgery[J]．Eur J Cardiothorac Surg，2014，45(1)：139-145.

[19]VaidyaVR, DeSimoneCV, DamleN，et al.Reduction in malignant ventricular arrhythmia and appropriate shocks following surgical correction of bileaflet mitral valve prolapse[J]．J Interv Card Electrophysiol，2016，46(2)：137-143.

[20]ShimokawaT, KasegawaH, KatayamaY，et al.Mechanisms of recurrent regurgitation after valve repair for prolapsed mitral valve disease[J]．Ann Thorac Surg，2011，91(5)：1433-1438.

[21]DavidTE.Durability of mitral valve repair for mitral regurgitation due to degenerative mitral valve disease[J]．Ann Cardiothorac Surg，2015，4(5)：417-421.

[22]De BonisM, LapennaE, TaramassoM，et al.Very long-term durability of the edge-to-edge repair for isolated anterior mitral leaflet prolapse：up to 21 years of clinical and echocardiographic results[J]．J Thorac Cardiovasc Surg，2014，148(5)：2027-2032.

[23]GillinovAM, FaberC, HoughtalingPL，et al.Repair versus replacement for degenerative mitral valve disease with coexisting ischemic heart disease[J]．J Thorac Cardiovasc Surg，2003，125(6)：1350-1362.

[24]MalevE, KimG, MitrofanovaL，et al.Preoperative left ventricular function in degenerative mitral valve disease[J]．J Cardiovasc Med，2014，15(3)：222-229.

[25]FeldT, WassermanHS, HerrmannHC，et al.Percutaneous mitral valve repair using the edge-to-eage technique：six month results of the EVEREST Phase Ⅰ Clinical Trial[J]．J Am Coll Cardiol，2005，46(11)：2134-2140.

[26]HerrmannHC, KarS, FailP，et al.Effect of percutaneous mitral repair with the MitraClip device on mitral valve area and gradient[J]．EuroIntervention，2009，4(4)：437-442.

[27]MauriL, FosterE, GlowerDD，et al.4-year results of a randomized controlled trial of percutaneous repair versus surgery for mitral regurgitation[J]．J Am Coll Cardiol，2013，62(4)：317-328.

[28]HerrmannHC, MaisanoF．Transcatheter therapy of mitral regurg-itation[J]．Circulation，2014，130(19)：1712-1722.

[29]FeldmanT, YoungA．Percutaneous approaches to valve repair for mitral regurgitation[J]．J Am Coll Cardiol，2014，63(20)：2057-2068.

本文來源：諸葛瑞琪, 吳永健. 退行性二尖瓣反流的臨床治療進展 [J]. 中國心血管雜志, 2017, 22(4): 300-303.