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如果你對病毒的故事充滿好奇，你第一件想要知道的事情一定是病毒如何生活，如何入侵，以及入侵之后人體是如何生病的，還有新冠肺炎究竟是怎樣一回事。但是坦白地講，這些我都不想寫。 我們從誕生到學語，從上學到上班，從戀愛到生娃乃至老病，每一天都活在無法計數的病原體的包圍中。隨便一點空氣、水和食物，其中所蘊含的微小生物都已經不可勝計。它們拼命地想要從人體這個有機體中獲取哪怕一分一毫的食物。因此，這些入侵者們的故事其實并不稀奇，畢竟每種生物都在為了活著而不擇手段。這樣一來，人的免疫系統根本無法完全對抗那些快速改變自己以求存活的病原體。 在古代，人們面對病原入侵只能依賴免疫系統這套新手套裝。因此面對烈性的傳染病無論是鼠疫、天花還是瘧疾，如果做不到完全隔離，那么最后的結局就只能全城死光。詹納醫生開創的疫苗方法是人類第一個被驗證有效的、大規模應用的對抗病原入侵的科學方法。隨著科學的發展，越來越多的新型武器被開發了出來，人類升級了自身的裝備，在對抗病原入侵的時候能夠更加得心應手了。下面我們就來認識一下這些對抗病毒的人工超級武器。 疫苗：演習的藍軍 上次的文章中，我們已經對疫苗的起源故事進行了介紹。病毒都能夠刺激免疫系統產生相應的抗體，這些抗體能夠抓獲并最終清除病毒。而且人體的免疫系統還能夠利用一些記憶細胞來記住這些病毒的特征，如果它們再次入侵，那么就會快速引起免疫系統爆發式的抗體生產，對這些入侵者猛烈進攻然后一波帶走。因此，只需要制造一些跟病原體相似但不會引起發病的滅活或減毒病毒，它們進入人體之后扮演了“演習藍軍”的角色，讓免疫系統記住病原的特征。等到遇上了真正的敵人，免疫系統就可以輕車熟路地閃電出擊，消滅它們。 疫苗以及抗體最直接的優點就是“物美價廉”，一旦研制成功，可以以較低成本為公眾提供非常有效的保護。各類病原體疫苗的研發都是莫大的人類福祉。舉例來說，新生兒所接種的各類疫苗，不但大大降低了新生兒死亡率，也在根本上保護了所有易感人群，使得很多疾病都得到了有效控制。例如筆者小時候生活在農村，還有見過小兒麻痹或流行性腮腺炎的患者，現在已經非常罕見了（手動暴露年齡）。 因此，針對各種傳染病，我們克服它的最終目標就是針對其生產有效的疫苗。但是，研制疫苗并非一件容易的事情。疫苗研制需要尋找合適的滅活病原或者減毒病原，既要保證這些物質足夠地“像“病原，從而能夠引起人的免疫記憶，又要保證它們不”是“病原，才能夠保證它們對人體無害。這個平衡點如果拿捏不好，是非常危險的，要么疫苗無效，要么疫苗本身成了病原。想當年美國的脊髓灰質炎疫苗研發過程中就出現了疫苗減毒不徹底導致接種的患者死亡的案例。所以疫苗的研發要經過反復的試驗和調整，上市要經過嚴格的臨床檢驗，這就使得疫苗的研發周期變得很長。 病毒有兩種，一種稱為DNA病毒，一種稱為RNA病毒。前面我們提到，人體的免疫記憶是靠記住病原體特征來發揮作用的，而DNA是比較穩定的物質，病毒在人體中繁殖的時候不容易出現突變，因此它的特征不容易改變。因此當免疫系統記住了DNA病毒疫苗里的病毒特征之后，能夠長時間地輕易認出并清除他們。 但是，RNA病毒是會“易容術“的。RNA病毒在繁殖過程中會出現許多錯配和重組，不斷改變自己的特征，就好像給自己涂了迷彩，騙過了免疫系統，使免疫系統捉摸不透它的特征。而疫苗研發需要精確把握病毒的關鍵特征，因此RNA病毒的疫苗研發更為困難。不幸的是，很多令人類非常頭疼的病毒都是RNA病毒，例如SARS病毒和這次的2019-CoV，以及埃博拉病毒、流感病毒、乙腦病毒和人免疫缺陷病毒。舉例來說，得過水痘的人終生不會再得水痘，但得過流感的人，下一年仍有可能得流感。這是因為水痘是DNA病毒引起的疾病，而流感是RNA病毒引起的疾病。一年之內，流感病毒就已經變得面目全非，你的免疫系統已經不認識它了，因此就會再次得病。所以依賴于人體免疫系統的疫苗自然也就很難有效了。 抗病毒藥物：迎難而上 上文我們說到，有些病毒具有很強的免疫逃逸能力，所以疫苗的研發會有困難。因此我們想到，能不能研發直接對抗病毒的物質呢？ 1929年，弗萊明發現了人類第一個抗生素——青霉素。后來人們逐漸發現了更多的抗生素，并且知道了這些抗生素并非是通過激活免疫系統，而是直接針對細菌的生命活動過程進行破壞，從而殺滅細菌的。如果把免疫系統比作盾，那么抗生素就是矛，讓人們在對抗細菌感染時有了主動進攻的武器。受此啟發，人們也希望能夠研發一類直接對抗病毒的化學物質幫助人體對抗病毒。這些物質就是抗病毒藥物。 常見抗病毒藥物的機理與抗生素的作用機理在原則上是一樣的，就是針對病毒活動的某個特定過程進行抑制，從而抑制病毒活動。例如最近大家聽到比較多的奧司他韋，其作用原理是不讓病毒從宿主細胞里溜出去；再比如利巴韋林，其功能是阻止病毒的核酸復制，從而控制病毒的繁殖。
抗HIV藥物靶點（圖片來源：http://jerryljw./ ） 與疫苗相比，抗病毒藥物的優勢在于，疫苗更多只能做預防，而抗病毒藥物可以做治療；而且對于RNA病毒來說，目前來看抗病毒藥物比疫苗更靠譜一些。但是，抗病毒藥物的研發仍然要面臨很大的困難。 抗細菌的藥物抗生素針對的是比病毒大好多倍而且具有細胞結構的細菌，體內有非常復雜的生理活動，很多生理活動過程可以作為靶點來設計抗生素。所以抗生素們有的抑制DNA合成、有的抑制轉錄、有的抑制細胞壁合成、有的阻止細胞分裂，機理不一而足。而病毒的情況則不同，對于多數RNA病毒來說，它的生理活動就只有入侵細胞——復制復制復制——離開細胞這樣簡單的循環，留給研發人員的舞臺太小了，老虎吃天無從下口。 即便找到了合適的靶點進行藥物設計，得到的藥物仍然要面臨耐藥性的考驗。耐藥性是我們常聽到的一個詞，主要原理是病原微生物由于自身突變，偶然獲得了對抗藥物的能力，而且沒有獲得對抗藥物能力的微生物被藥物殺死之后，留下了空間，使得耐藥的微生物大量繁殖。 因此我們常說，抗生素不能濫用，因為一旦一種細菌獲得了某種抗生素的耐藥性，他就會因為獲得了選擇優勢而成為優勢種；如果長期濫用，細菌會慢慢積累起針對各種抗生素的耐藥性，就會成為“超級細菌“，各種抗生素都傷它不得，一旦出現很難消滅。
微生物的耐藥性（圖片來源：煎蛋網） 細菌的耐藥性尚且不可小覷，就更不用說比細菌小的多的病毒了，尤其是本來就有著超強變異能力的RNA病毒。前面提到，RNA病毒在復制的時候會產生非常多的錯誤和重組，這可不是因為它粗心，而是因為這些錯誤可以給它帶來非常快速的突變，只要有一種突變可以逃過抗病毒藥物，那么它就能夠活下來。這其實也印證了開頭的那句話：每種生物都在為了活著而不擇手段。這樣一來，許多抗病毒藥物基本都是只能壓制病毒（尤其是RNA病毒）的活動，無法完全殺死或消滅病毒。所以有效的抗病毒藥物的研發也不是一件容易的事。 所以在治療病毒感染的時候，人們會同時使用多種抗病毒藥物，有點類似于某著名武器“要你命3000”，這樣可以減小病毒逃脫藥物的概率（因為理論上來說只有同時獲得所有藥物的抗藥性的病毒才能逃脫，概率是很低的）。例如艾滋病治療中著名的“雞尾酒療法“就是利用了這個原理。 結語 說了疫苗和抗病毒藥物之后，我們發現，兩者的開發都不容易。究其原因無非兩點：一是病毒太小，只能寄生在細胞里；二是病毒變異迅速，無法針對。 總的來說，人們對于病毒的知識了解太少，遠沒有人們對其它生物了解得多。相信未來終有一天人們能夠完美解讀病毒的全部特征，找到病毒們的“阿喀琉斯之踵“。 |
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