神經綜述：阿司匹林和氯吡格雷抗血小板抵抗機制及臨床治療研究進展

腦卒中（stroke）為常見病，目前已超越心血管疾病及惡性腫瘤，成為中國居民的首位致死病因。由NESS-China（National Epidemiological Survey of Stroke in China）研究協作組完成的中國腦卒中流行病學調查研究顯示：中國腦卒中的發病率為1114.8/10萬，其中缺血性腦卒中占69.6%的比例。缺血性腦卒中又稱為腦梗死，對于急性腦梗死（發病2周內）的患者，溶栓治療是目前最重要的恢復血流的措施，但是由于有效搶救時間窗短且禁忌證眾多，故在臨床中較難以實施。抗血小板治療在腦梗死急性期及二級預防中具有極其重要的作用。早期啟動抗血小板治療則顯得尤為重要，不僅可以顯著降低病死率及致殘率，還可有效預防腦卒中復發。但是10%-20%的患者接受抗血小板治療后仍然會有新的血管事件發生，這些患者對抗血小板藥物的反應性較低，臨床上稱之為抗血小板藥物抵抗，也有學者稱之為抗血小板藥物無反應性。阿司匹林及氯吡格雷是臨床上應用最為廣泛的抗血小板藥物，故文中主要闡述阿司匹林抵抗（aspirin resistance）和氯吡格雷抵抗（clopidogrel resistance）的機制及臨床治療策略。

1.1 阿司匹林的作用機制  阿司匹林是一種非選擇性環氧合酶（cyclooxygenase，COX）抑制劑，主要通過與COX-1的529號位點的絲氨酸殘基發生不可逆的乙酰化反應，導致COX-1失活，從而抑制花生四烯酸（arachidonic acid，AA）的代謝，導致其代謝產物血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）生成減少，而TXA2具有強大的促血小板聚集的作用，其生成減少最終導致血小板聚集功能受到抑制（圖1）。

1.2 氯吡格雷的作用機制  氯吡格雷是一種二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）受體P2Y12拮抗劑。它是一種前體藥物，在體內需經肝臟內的細胞色素（cytochrome，CY）P450酶系統的作用轉化成活性代謝產物才能發揮藥理作用。而其轉化成活性代謝產物的過程又涉及兩個步驟：①氯吡格雷通過氧化作用形成2-氧基-氯吡格雷（2-oxo-clopidogrel），此過程受CYP2C19、CYP1A2和CYP2B6調節；②2-氧基-氯吡格雷再經過水解形成活性代謝產物（硫醇衍生物），此過程受CYP2C19、CYP2C9、CYP2B6和CYP3A4調節。生成活性代謝產物后，通過與血小板表面的ADP受體P2Y12不可逆的結合，進而抑制ADP介導的糖蛋白（glycoprotein，GP）IIb/IIIa復合物的活化，從而抑制血小板的激活和聚集過程。

2.1 阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵抗的定義  阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵抗可以從兩方面進行定義，①臨床抵抗：患者在規律服用治療劑量的抗血小板藥物（阿司匹林或氯吡格雷）后出現新的血管事件；②實驗室抵抗：通過實驗室測定發現抗血小板藥物（阿司匹林或氯吡格雷）并未有效抑制血小板聚集。

2.2 阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵抗的診斷標準  目前關于阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵抗尚無統一的診斷標準。臨床研究應用最為廣泛的阿司匹林抵抗的診斷標準是Gum等（2003）提出的，即用10μmol/L ADP作誘導劑，其平均血小板聚集率≥70%，以及用0.5mg/mL AA作為誘導劑，其平均血小板聚集率≥20%。

Silva等在臨床研究中曾采用以下氯吡格雷抵抗診斷標準：使用濃度為0.5mg/mL ADP作為誘導劑，測定血小板聚集功能，血小板聚集值＞43%診斷為氯吡格雷抵抗。

導致阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵抗發生的機制是多種多樣的（表1），包括藥物依從性差、藥物吸收及代謝、藥物之間相互作用、血小板更新速度加快、環境或生活方式、藥物治療人群的選擇和基因多態性等。

3.1 藥物依從性  在導致阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵抗的諸多因素中，藥物依從性差是最為重要的因素。有一項對于具有高危風險的50279例缺血性冠狀動脈疾病患者的Meta分析發現，阿司匹林依從性差可使患者心臟事件風險增加3倍。另有一項研究則表明有38%的腦梗死患者及14%的冠心病患者都存在氯吡格雷藥物依從性差的情況，并認為氯吡格雷依從性差是導致氯吡格雷抵抗的最重要因素。除此之外，阿司匹林吸收較差也是影響其反應性的重要因素之一。阿司匹林有不同的藥物劑型，包括普通片劑，腸溶片，緩釋片等，腸溶或緩釋劑型在小腸中被吸收，而阿司匹林則是在pH2-4的內環境中吸收最佳，小腸的中性pH環境會導致阿司匹林吸收延遲和減少，從而導致血小板抑制不足。

3.2 藥物相互作用  非甾體類抗炎藥（如布洛芬等），可競爭性的與阿司匹林COX-1受體位點相結合從而削弱阿司匹林的作用；質子泵抑制劑（如奧美拉唑等）則由于其抑酸作用，會改變胃腸道內的pH值，增強阿司匹林向疏脂形式轉化，從而減少阿司匹林在胃內的吸收。CYP450酶系統在氯吡格雷代謝過程中發揮著極其重要的作用，一些依賴CYP450酶系統進行代謝或者抑制CYP450酶系統活性的藥物與氯吡格雷合用時可能會影響其療效。例如可競爭性的抑制CYP3A4酶的親脂性他汀類藥物（阿托伐他汀、辛伐他汀及洛伐他汀等），鈣通道阻滯劑（氨氯地平、尼莫地平及維拉帕米）等，可能會因與氯吡格雷競爭CYP3A4酶從而影響氯吡格雷的代謝，并削弱氯吡格雷的抗血小板作用。除此之外，還有一類常與氯吡格雷聯合使用且通過CYP450酶系統進行代謝的藥物即質子泵抑制劑，但目前關于質子泵抑制劑是否會影響氯吡格雷活性尚無統一的觀點。

3.3 基因多態性  是目前臨床上研究較多的阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵抗的機制之一。

3.3.1 阿司匹林的相關基因  多態性對COX-1基因（PTGS1）、GPIIIa基因及MPR4基因等基因多態性的研究有很多，但尚無確切的基因多態性位點與阿司匹林抵抗的發生相關。

3.3.2 氯吡格雷相關基因多態性  多數學者普遍認同的與氯吡格雷抵抗相關的基因多態性位點是CYP2C19*2及CYP2C19*3。有研究發現攜帶有1個或2個CYP2C19功能缺失等位基因（*2，*3）的患者與非攜帶者比較，氯吡格雷活性代謝產物的血清學濃度明顯降低。Wang等（2016）對CHANCE（The Clopidogrel in High-Risk Patients with Acute Nondisabling Cerebrovascular Events）研究進行了延伸實驗，通過測定入組CHANCE研究的腦卒中（NIHSS評分≤3分）及短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）患者的CYP2C19基因型，發現只有當患者為非CYP2C19功能缺失等位基因攜帶者時，阿司匹林與氯吡格雷聯合治療較單用阿司匹林可降低其新發腦卒中的風險。該實驗也進一步驗證了CYP2C19基因突變削弱了氯吡格雷的抗血小板聚集作用，與上述觀點也是相吻合的。

除此之外，還有一些可能會影響阿司匹林或氯吡格雷反應性的因素，例如急性或慢性炎癥、高兒茶酚胺狀態（包括急性冠脈綜合征、心力衰竭、術后狀態、吸煙及肥胖等）、糖尿病（尤其是高血糖狀態）等，上述因素可通過加快血小板活化或血小板更新的速度，從而影響抗血小板藥物的療效。

對于考慮有阿司匹林抵抗或氯吡格雷抵抗（在長期抗血小板治療的前提下有新發或復發性血管事件）的患者，初始治療方案需考慮以下因素：確保依從性、確保最佳劑量和藥物劑型（避免使用阿司匹林腸溶制劑）、評估可能的藥物相互作用、評估患者伴隨感染或炎癥狀況等。若上述因素皆除外后，仍觀察到阿司匹林抵抗或氯吡格雷抵抗的發生，則需考慮基于血小板功能檢測基礎上的強化抗血小板治療（表2）。

4.1 藥物依從性  藥物依從性差是導致阿司匹林抵抗及氯吡格雷抵抗的一個重要因素，應加強對腦梗死患者的健康宣傳教育，確保患者規范且遵醫囑劑量服用抗血小板藥物，并指導患者控制其他可能導致阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵抗發生的危險因素，如良好控制血糖、血脂及體重，等。除此之外，通過轉變不同的藥物劑型也可以實現更有效的血小板抑制。緩釋和腸溶阿司匹林可減少胃腸道不良反應，但如前所述，與常規或普通劑型相比，這些劑型的阿司匹林的生物利用度較低。但需要注意的一點是，換用阿司匹林常規或普通劑型可能會增加其胃出血的風險，因此對于有胃出血或糜爛性胃炎等病史的患者，進行上述調整需謹慎。

4.2 藥物間相互作用  在選擇抗血小板藥物時應仔細考慮藥物之間相互作用，以確保其發揮最佳的抗血小板效應。由于與CYP2C19酶的相互作用，所有質子泵抑制劑（蘭索拉唑，奧美拉唑，泮托拉唑和雷貝拉唑等）均不同程度降低噻吩并吡啶（氯吡格雷）的抗血小板作用。其中，奧美拉唑作用最強，泮托拉唑的作用則相對受限。另一項Meta分析結果顯示：對于服用阿司匹林或氯吡格雷的冠心病及冠狀動脈內支架植入術后的患者，聯合使用質子泵抑制劑會增加其不良血管事件及支架內血栓形成的發生率，因此對于服用阿司匹林或氯吡格雷的患者需慎用質子泵抑制劑。但是，O'Donoghue等研究發現，對于服用氯吡格雷的患者，質子泵抑制劑與主要終點事件（心血管事件死亡、心肌梗死或腦卒中復發）之間無相關性。同樣，也有臨床試驗表明在阿司匹林用于心血管事件的二級預防中，質子泵抑制劑的使用并未增加非致死性心肌梗死或冠狀動脈疾病死亡的風險。因此，目前關于質子泵抑制劑是否會影響阿司匹林或氯吡格雷的療效尚無統一的觀點，臨床醫生在聯合使用上述兩類藥物時，應該注意阿司匹林或氯吡格雷低反應的可能性，此種情況下，應定期評估血小板聚集功能，以降低未來不良事件的風險。

4.3 常見的強化抗血小板治療方案  上述危險因素皆除外后，則需考慮基于血小板功能檢測基礎上的強化抗血小板治療。目前臨床有以下幾種常見的強化抗血小板治療方案。

4.3.1 增加阿司匹林或氯吡格雷的劑量  ①血小板對阿司匹林的反應似乎是劑量依賴性的，較大劑量（300mg）與阿司匹林抵抗率較低相關。因此，增加阿司匹林的劑量可能會降低阿司匹林抵抗的發生率，并防止血管事件的發生。然而，目前沒有證據證明血小板功能檢測指導的阿司匹林劑量遞增與改善預后有關。有Meta分析顯示，小劑量阿司匹林與大劑量阿司匹林在預防血管事件方面效果一樣，增加阿司匹林劑量與改善愈后可能無臨床相關性。除此之外，增加阿司匹林劑量還有可能會增加消化道出血的風險。②對于氯吡格雷抵抗患者，盡管有研究表明較高負荷量（1200mg而非常規600mg）和維持給藥劑量（150mg/d而非常規75mg/d）對具有CYP2C19功能缺失等位基因的個體可以提供更強的血小板抑制作用，但增加氯吡格雷劑量的有效性有限，許多患者對氯吡格雷的反應仍是低下的。

綜上可知，對于阿司匹林抵抗及氯吡格雷抵抗的患者，增加阿司匹林或氯吡格雷的劑量對于提高其抗血小板聚集作用可能有效，但是否能改善患者預后以及是否會增加患者出血風險還存在爭議，尚需進一步的臨床研究驗證。

4.3.2 換用其他抗血小板藥物  一項隨機對照試驗研究發現，阿司匹林抵抗的患者對血小板ADP受體拮抗劑具有高度敏感性。因此推斷，對于阿司匹林抵抗患者，換用ADP受體拮抗劑（如氯吡格雷、普拉格雷等）可以降低由阿司匹林抵抗引起的不良事件發生率。Yi等通過一項812例缺血性腦卒中患者的回顧性研究發現，對于阿司匹林抵抗患者，將阿司匹林調換為氯吡格雷或西洛他唑，與未調換抗血小板藥物比較，其缺血性事件的發生率顯著降低，且未增加出血風險。

對于發生氯吡格雷抵抗的患者，Wiviott等在一項對13608例急性冠脈綜合征患者的前瞻性研究中發現，普拉格雷治療組與氯吡格雷治療組比較，其缺血事件發生率顯著降低，大出血的風險增加，但兩組間總體病死率差異無顯著性。

除普拉格雷外，Wallentin等在一項對18624例入院診斷為急性冠脈綜合征患者進行的多中心、隨機、雙盲試驗中，發現新型抗血小板藥替格瑞洛組（負荷劑量180mg，隨后90mg，每日2次）患者發生主要終點事件（血管事件死亡、心肌梗死或腦卒中）的概率要低于氯吡格雷組（300-600mg負荷劑量，之后75mg/d）患者，且不增加與冠脈手術相關的出血風險，但會增加致命性顱內出血的風險。因此，對于阿司匹林抵抗及氯吡格雷抵抗患者，換用其他抗血小板藥物可能是有效的，但其安全性仍需進一步考證。

4.3.3 聯合使用其他抗血小板藥物  Wang等（2013）發現阿司匹林與氯吡格雷聯合治療21d與單用阿司匹林比較，可降低小卒中及TIA患者90d內的腦卒中風險，且不會增加其腦出血風險。但MATCH（management of atherothrombosis with clopidogrel in high-risk patients with recent transient ischaemic attack or ischaemics troke）研究則發現長期聯合使用阿司匹林及氯吡格雷并不比單用氯吡格雷更加有效，而且還會增加其出血風險。

國外，固定劑量阿司匹林-緩釋雙嘧達莫復合制劑被認為是非心源性腦卒中患者的二級預防一線抗血小板藥物。且有臨床研究表明，固定劑量阿司匹林-緩釋雙嘧達莫復合制劑在腦卒中二級預防中要優于單用阿司匹林。因此，對于阿司匹林抵抗患者，阿司匹林-緩釋雙嘧達莫復合制劑可能會增加其有效性。但是雙嘧達莫被認為具有擴張外周血管的作用，患有嚴重冠狀動脈疾病（如不穩定心絞痛或新近發生的心肌梗死）的患者要慎用此藥。

除雙抗治療外，目前還有多項研究在強調用三抗治療減輕阿司匹林抵抗及氯吡格雷抵抗的想法。有研究報道400例接受藥物洗脫支架植入術的患者被隨機分配至雙抗治療組（阿司匹林+氯吡格雷）和三抗治療組（阿司匹林+氯吡格雷+西洛他唑）。支架植入術后2周，通過VerifyNow系統測量發現在三抗治療組中血小板聚集抑制率更高。除此之外，Valgimigli等通過一項隨機、雙盲試驗發現，阿司匹林抵抗和（或）氯吡格雷抵抗的患者，在服用阿司匹林和（或）氯吡格雷的基礎上加用替羅非班與服用安慰劑組比較，可以降低冠狀動脈介入治療后心肌梗死的發生率，且在出血發生率方面差異無顯著性。因此，對于阿司匹林抵抗及氯吡格雷抵抗的患者，可考慮與其他抗血小板藥物聯合應用，但應權衡利弊，充分評估其出血風險。

總之，基于血小板功能檢測基礎上的強化抗血小板治療（增加抗血小板藥物劑量、換用其他藥物、聯合使用其他抗血小板藥物等）似乎對于降低缺血性事件發生率是有一定的價值，但在出血風險方面還沒有確切的說法。也有學者則持相反觀點，認為血小板聚集功能檢測指導下的強化抗血小板治療并不會降低缺血性事件的發生率，而且會顯著增加不良終點事件（死亡、出血及缺血事件）的發生率。需要注意的是，目前阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵抗的治療方面研究，較多集中在心血管疾病，腦梗死患者與冠心病患者比較，在強化抗血小板治療期間出血的風險更高。因此，對于發生阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵抗的腦梗死患者進行強化抗血小板治療時需更加謹慎，未來亦需要更多的臨床試驗證明其安全性及有效性。

綜上所述，阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵抗的發生機制十分復雜、涉及因素眾多，目前研究較多的是其基因多態性機制。但從當前的研究結果來看，尚無公認的基因位點變異與阿司匹林抵抗相關，關于氯吡格雷抵抗的相關基因位點突變，多數學者普遍認同CYP2C19*2、*3單核苷酸多態性與氯吡格雷抵抗存在相關性。在阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵抗的治療方面，血小板功能檢測指導下的抗血小板藥物調整對于腦梗死患者預防血管事件再發具有一定價值，但其安全性和有效性仍需進行大規模的臨床試驗進一步驗證。

中國臨床神經科學  2019年5月第27卷第3期

作者：郭平平 陳曉霞 王曉蓉 劉振國（上海交通大學醫學院附屬新華醫院神經內科）