病例 | 6種自身免疫性疾病重疊綜合征的多學(xué)科診治

國內(nèi)一組資料顯示OS發(fā)生率高達(dá)68.9%，且以RA重疊SLE多見，也有3種、4種自身免疫性疾病的OS文獻(xiàn)報(bào)道。本院于2015年9月15日收治1例成人斯蒂爾綜合征合并SS、甲狀腺功能減退（甲減）、SSC、潰瘍性結(jié)腸炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）6種自身免疫性疾病重疊患者，甚為少見，現(xiàn)報(bào)告如下。

患者女性，39歲，以“B超發(fā)現(xiàn)膽結(jié)石4年余，反復(fù)右上腹疼痛1周”主訴入院。發(fā)現(xiàn)膽囊結(jié)石后因無明顯癥狀，未予特殊處理。1周前出現(xiàn)右上腹陣發(fā)性脹痛，疼痛放射至脊背，進(jìn)食后感腹脹，伴惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，無發(fā)熱、黃疸、腹瀉等癥狀；予解痙、止痛、抗炎等對(duì)癥治療后，癥狀有所緩解。既往患成人斯蒂爾綜合征、SS病史9年，長期口服硫酸羥氯喹200mg、潑尼松5mg、來氟米特10mg，均每日1次；甲氨蝶呤每周4次；葉酸每周2片；無活動(dòng)指征，患者病情平穩(wěn)；甲減病史5年，一直服用優(yōu)甲樂，起始劑量25μg/d，維持劑量50～75μg/d。門診以膽囊結(jié)石、SS、成人斯蒂爾病、甲減收住我院肝膽外科住院治療。

查體：體溫36.6℃，心率85次/min，呼吸19次/min，血壓114/70mmHg（1mmHg＝0.133kPa）；物理檢查未見陽性體征。

血常規(guī)：白細(xì)胞（WBC）8.53×109/L，紅細(xì)胞（RBC）4.18×1012/L，血紅蛋白（HB）126g/L，紅細(xì)胞比容（HCT）36.9%，血小板計(jì)數(shù)（PLT）228×109/L，紅細(xì)胞平均體積（MCV）88.3fl，紅細(xì)胞平均血紅蛋白含量（MCH）30.1pg；平均血紅蛋白濃度（MCHC）341g/L；

肝炎病毒學(xué)指標(biāo)：甲型、丙型、戊型肝炎標(biāo)志物檢測(cè)陰性，乙型肝炎乙肝表面抗體（HBsAb）33.88U/L，其余項(xiàng)目陰性；

生化指標(biāo)：凝血功能正常；肝功能檢查：白蛋白（ALB）31.7g/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）38U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）66U/L，堿性磷酸酶（ALP）64U/L，血清腺苷脫氨酶（ADA）26U/L，巖藻糖苷酶（AFU）39U/L，膽堿酯酶（CHE）7297U/L，超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）33.4mg/L；

免疫指標(biāo)：抗核抗體（ANA）陽性；核型核膜型 核點(diǎn)型 胞漿顆粒型，滴度1∶3200；免疫印跡：SSA 、RO-52 、CENPB 、AMA 、AMA-M2 、SP-100 、GP-210 、PML 、M2-3E ；

尿常規(guī)：蛋白 ，隱血 ，紅細(xì)胞16個(gè)/μL，白細(xì)胞43個(gè)/μL；

甲狀腺功能檢查：三碘甲狀腺原氨酸（T3）1.26nmoL/L，甲狀腺素（T4）82.11nmoL/L，促甲狀腺激素（TSH）2.04mU/L，游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）4.0pmol/L，游離甲狀腺素（FT4）13.16pmol/L，甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）125.6kU/L，甲狀腺微粒體抗體（TmAb）138.7kU/L。

直接數(shù)字化X線造影（DR）檢查：雙肺、心臟、膈肌未見明顯異常征象；

磁共振成像（MRI）檢查：膽囊多發(fā)結(jié)石；肝內(nèi)外膽管未見明顯異常征象；肝、胰腺、脾臟MRI平掃未見明顯異常；

甲狀腺B超：甲狀腺體積縮小伴實(shí)質(zhì)回聲欠均聲像，多考慮甲減；

胃鏡：慢性淺表性胃炎，幽門螺桿菌（Hp）陽性；

腸鏡：潰瘍性結(jié)腸炎；

X線雙能骨密度檢查：骨質(zhì)疏松。

于2015年9月22日請(qǐng)消化內(nèi)科、風(fēng)濕免疫科術(shù)前會(huì)診，結(jié)論為：患者近6年來每2～3個(gè)月復(fù)查1次肝腎功能指標(biāo)均正常，但患者ANA、抗線粒體抗體（AMA）陽性。根據(jù)風(fēng)濕免疫學(xué)檢測(cè)結(jié)果提示：有PBC、SSC可能。

患者于2015年9月24日在全麻下行腹腔鏡膽囊切除術(shù)，術(shù)中見膽囊大小正常、膽囊壁厚、無充血水腫，與周圍組織無粘連，肝臟形態(tài)、大小、質(zhì)地正常，解剖Calot三角清晰。生物夾夾閉膽囊動(dòng)脈、膽囊管，順行切除膽囊，在舌葉取0.5cm×0.5cm肝組織送病理科進(jìn)行活檢。術(shù)后患者安返。

2015年9月26日病理圖像顯示：膽囊黏膜上皮單層柱狀，腺體散在，間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤，見淋巴結(jié)1枚，淋巴濾泡增生，大小不一，生發(fā)中心擴(kuò)大；舌葉肝組織鏡下見：小片肝組織，局灶組織受擠壓，肝小葉結(jié)構(gòu)不清，多灶性的小血管呈網(wǎng)狀分布，可見胞膜下出血灶。病理診斷：①膽囊慢性炎伴結(jié)石及淋巴結(jié)反應(yīng)性增生；②舌葉部分肝組織鏡下見：肝細(xì)胞濁腫，肝竇大多受壓變窄，匯管區(qū)纖維組織增生，間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤，以淋巴細(xì)胞為主。術(shù)后患者恢復(fù)順利，于2015年9月29日痊愈出院，1月后隨訪患者無特殊不適。

OS的發(fā)病與免疫功能紊亂有關(guān)，推測(cè)其發(fā)病機(jī)制為：

①當(dāng)機(jī)體遇到精神刺激、感染或某種原因不明的始動(dòng)因素刺激下，體內(nèi)免疫穩(wěn)定性被破壞，機(jī)體抗原特異性淋巴細(xì)胞發(fā)生異常，“禁株”細(xì)胞的失控使機(jī)體對(duì)正常組織處于免疫應(yīng)答狀態(tài)，T細(xì)胞被致敏為針對(duì)自身抗原的殺傷T細(xì)胞（TK）和輔助T細(xì)胞（TH），淋巴細(xì)胞增生合成自身抗體；

②該種失控狀態(tài)下的免疫應(yīng)答可能并不針對(duì)單一自身抗原而涉及多器官或系統(tǒng)，自身抗體在不同的自體免疫中也不能排除有交叉或重疊位點(diǎn)的可能，可導(dǎo)致多種自身免疫疾病的重疊發(fā)生，也可導(dǎo)致多種結(jié)締組織病重疊發(fā)生。

本例患者既往有成人斯蒂爾病、SS病史9年，甲減病史5年，一直進(jìn)行規(guī)范治療，目前病情平穩(wěn)。該患者ANA陽性、AMA陽性，3種熒光核型同時(shí)存在，滴度較高，ANA核型為光滑核膜型，該熒光核型可見于PBC、自身免疫性肝炎（AIH）等疾病；細(xì)胞核少點(diǎn)型主要見于SS、PBC或其他自身免疫性疾病（AID）患者；線粒體樣胞漿粗顆粒型可見于AMA，該抗體對(duì)PBC具有較高的敏感性和特異性，陽性率可達(dá)95%。抗著絲點(diǎn)蛋白抗體（ACA）是SSC的亞型CREST綜合征的特異性抗體，陽性率可達(dá)80%～98%，在未分化型的SSC患者血清中，ACA的陽性率約30.0%，且該抗體陽性與雷諾現(xiàn)象有密切關(guān)系。因此，我們懷疑該患者應(yīng)是一個(gè)風(fēng)濕免疫性疾病的多重重疊綜合征。

目前，該患者血清ALP、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT）、ALT、AST、膽紅素〔主要是直接膽紅素（DBIL）〕、總膽汁酸（TBA）等肝功能相關(guān)指標(biāo)正常。病理檢查部分舌葉肝組織未下PBC的診斷。

臨床前期的特征為血清及膽管上皮細(xì)胞存在AMA，但是無癥狀，肝功能生化指標(biāo)也正常；繼而發(fā)生肝功能生化指標(biāo)異常，但可保持多年無癥狀；絕大多數(shù)未經(jīng)治療的患者會(huì)逐漸發(fā)生乏力、皮膚瘙癢以及食管-胃底靜脈曲張、外周水腫等癥狀并最終發(fā)展至肝功能不全，表現(xiàn)為黃疸進(jìn)行性加重、肝性腦病等。各期的持續(xù)時(shí)間因人而異，相繼發(fā)生，但相鄰各期難以截然分開。

在臨床實(shí)際工作中，我們也碰到過多例以“黃疸原因待查”收入院的病例，血清總蛋白（TP）、ALB、ALP、γ-GT、ALT、AST、總膽紅素（TBIL）、DBIL、TBA等肝功能相關(guān)指標(biāo)均明顯異常，根據(jù)PBC的臨床分期已到肝功能不全期。近年來，由于實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)技術(shù)的不斷提高，更多患者在疾病的早期即得以診斷，并應(yīng)用熊去氧膽酸（UDCA）治療，預(yù)后效果顯著。因此，早期診斷、早期治療是PBC預(yù)后的關(guān)鍵。

近年來，全世界范圍內(nèi)報(bào)道PBC的發(fā)病率增加，國內(nèi)PBC和AIH的病例報(bào)道增多，發(fā)病率亦有增加的趨勢(shì)。AIH的診斷原則上是一個(gè)排除性診斷，在有典型組織學(xué)改變的基礎(chǔ)上，還必須綜合分析臨床和生化特點(diǎn)，血清自身抗體和免疫球蛋白水平等。1993年，國際自身免疫性肝炎組織首次提出AIH診斷積分系統(tǒng)，1999年進(jìn)行了修改，2008年簡化了該積分系統(tǒng)，兩種積分系統(tǒng)對(duì)AIH均有較大診斷價(jià)值。PBC的病情發(fā)展因人而異，一些病人可以保持10～15年無癥狀，而另一些可以在診斷后3年惡化。PBC的預(yù)后與疾病分期密切相關(guān)。AMA是PBC的主要標(biāo)記性抗體，目前已發(fā)現(xiàn)AMA有9種亞型，在很多疾病如藥物性肝損害、心肌病、SLE以及一些感染如結(jié)核、丙型肝炎和梅毒等均可出現(xiàn)，其中抗M2、M4、M8、M9與PBC密切相關(guān)，尤其M2亞型對(duì)PBC的診斷更特異，其敏感度為95%～98%，特異度為86%～97%，因而，該抗體是診斷PBC的一個(gè)靈敏而特異的診斷指標(biāo)。另一項(xiàng)重要抗體ANA在PBC患者中的陽性率為50.0%，尤其在AMA陰性時(shí)可作為其診斷的一個(gè)重要指標(biāo)。ANA中抗GP-210抗體是PBC高度特異性抗體，并且與疾病嚴(yán)重性密切相關(guān)，可成為判斷預(yù)后的指標(biāo)，抗GP-210抗體陽性的PBC患者進(jìn)展為肝衰竭的發(fā)生率明顯大于抗GP-210抗體陰性的PBC患者。ANA中的抗SP-100抗體和抗早幼粒細(xì)胞性白血病（PML抗體）兩者均見于PBC。近年來，許多文獻(xiàn)報(bào)道ACA出現(xiàn)在PBC患者中陽性率可達(dá)10%～50%，并且認(rèn)為與PBC的預(yù)后有關(guān)。與硬皮病相同，抗著絲點(diǎn)蛋白CENP-B也是PBC患者中最主要的抗原成分。