調脂藥物的區別及使用注意事項

茂林之家 2020-04-29

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血脂異常通常指血清中膽固醇和/或甘油三酯（TG）水平升高，俗稱高脂血癥，實際也泛指包括低高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）血癥在內的各種血脂異常，主要危害是可增加動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的發病危險。其根據病因，可分為繼發性高脂血癥和原發性高脂血癥；根據臨床血脂檢測的基本項目，可分為高膽固醇血癥、高TG血癥、混合型高脂血癥、低HDL-C血癥。

調脂藥物的區別

目前調脂藥物主要有他汀類藥物、膽固醇吸收抑制劑、貝特類藥物、抗氧化類藥物（普羅布考）、煙酸類藥物、PCSK9抑制劑、膽酸螯合劑、高純度魚油制劑及其他調脂藥物等。調脂藥物大體可分為兩大類，即主要降低膽固醇的藥物如他汀類藥物、主要降低TG的藥物如貝特類藥物。

親脂性他汀類藥物如洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀，易透過血腦屏障而致中樞神經系統不良反應如失眠、頭痛、抑郁等；氟伐他汀誘發肌病的可能性相對較??；阿托伐他汀有較弱的降尿酸作用。

貝特類藥物非諾貝特可降低血尿酸水平，并減緩糖尿病視網膜病變進展、減少激光治療需求，一般優于吉非貝齊，其引起肌病的可能性較小，聯合他汀類藥物時發生橫紋肌溶解和肌病風險顯著低于吉非貝齊，常作為聯合他汀類藥物的首選；吉非貝齊與他汀類藥物合用發生橫紋肌溶解和肌病的危險性相對較多。

分類	藥物	對血脂影響
主要降低膽固醇的藥物	他汀類藥物、膽固醇吸收抑制劑、普羅布考、膽酸螯合劑、其他調脂藥物（脂必泰、多廿烷醇）等	通過抑制肝細胞內膽固醇的合成，加速LDL分解代謝或減少腸道內膽固醇的吸收。
主要降低TG的藥物	貝特類藥物、煙酸類藥物、高純度魚油制劑	可降低甘油三酯（TG）。
其他	PCSK9抑制劑：依洛優單克隆抗體	通過抑制PCSK9可阻止LDL受體降解，促進LDL?C的清除，有強大的降膽固醇作用，可降低LDL-C。
	微粒體TG轉移蛋白抑制劑：洛美他派	可使LDL-C降低。
	載脂蛋白B100合成抑制劑：米泊美生	可減少VLDL的生成和分泌，降低LDL-C水平。
	α受體阻滯劑：哌唑嗪、多沙唑嗪等	可降低血漿TG、TC、LDL-C，升高HDL-C。
	GLP-1受體激動劑：艾塞那肽、利拉魯肽等	可調節血脂（降低TC、TG、LDL），并降糖、減輕體重、降低血壓（SBP）及降低腎小球高濾過等。單獨使用極少增加低血糖的發生風險。
	雙胍類：二甲雙胍	可降血脂（降TG、LDL-C）、FFA，并可降糖、減輕體重、及降血壓，同時延緩老年癡呆癥發生等。單用極少或不致低血糖風險。
	噻唑烷二酮類藥物：羅格列酮、吡格列酮	可改善脂質代謝紊亂（降低FFA、TG、LDL），并降糖、降低血壓等。單獨使用不引起低血糖風險。
	α-糖苷酶抑制劑：阿卡波糖、伏格列波糖等	可降血脂（降TG），并降血糖、減輕體重、降血尿酸。單獨使用通常不會發生低血糖。
	SGLT-2抑制劑：達格列凈、恩格列凈等	可降低TG、減少內臟脂肪（對骨骼肌影響?。?，并降糖、減輕體重、降低收縮壓（SBP）、降尿酸、減少尿蛋白排泄、增加水鈉排出及減小腎小球濾過壓等。單獨使用不增加低血糖的發生風險。

調脂藥物使用的注意事項

目前臨床常用調脂藥物主要包括他汀類藥物、膽固醇吸收抑制劑、貝特類藥物、抗氧化類藥物（普羅布考）等。

①他汀類藥物

通過抑制膽固醇合成限速酶HMG-CoA還原酶，而減少膽固醇合成，并加速血清LDL分解代謝、抑制VLDL合成，可顯著降低血清TC、LDL-C和ApoB水平，及降低血清TG水平和輕度升高HDL-C水平。

不良反應：多見于接受大劑量治療，包括肝功能異常如轉氨酶升高，肌肉毒性如肌痛、肌炎和橫紋肌溶解，增加新發糖尿病的危險及引起認知功能異常。其他包括消化道癥狀如惡心、消化不良、腹瀉、腹痛等，頭痛、失眠、抑郁、一過性蛋白尿等。

注意事項：建議開始治療后每4-8周復查肝功能，若無異常逐步調整為每6-12個月復查1次。ALT/AST輕度升高，無相關臨床表現及肝臟損害的其他證據無需減量或停藥，建議每4-8周重復檢測肝功能；轉氨酶升高在正常值上限3倍以內者，可在原劑量或減量的基礎上進行觀察，部分轉氨酶可恢復正常；肝酶升高達正常值上限3倍以上及合并總膽紅素升高患，應減量或停藥，且仍需每周復查肝功能，直至恢復正常。有肌肉不適和（或）無力，且連續檢測肌酸激酶呈進行性升高時，應減量或停藥；發生橫紋肌溶解應停藥。禁用于活動性肝病、不明原因轉氨酶持續升高和任何原因肝酶升高超過3倍正常上限、失代償性肝硬化及急性肝功能衰竭者。

他汀類藥物的相互作用

藥物	相互作用
CYP3A4強抑制劑	如唑類抗真菌藥、大環內酯類等。聯用克拉霉素、伊曲康唑時，阿托伐他汀日劑量不能超過20mg；合用氟康唑時，氟伐他汀日劑量不能超過20mg
中等強度CYP3A4抑制劑	胺碘酮、氨氯地平等。與胺碘酮或氨氯地平聯用時，辛伐他汀日劑量不能超過20mg；聯用與胺碘酮時，洛伐他汀日劑量不能超過40mg。
OATP1B1抑制劑	環孢素等。聯用環孢素時，瑞舒伐他汀日劑量不能超過5mg，普伐他汀、氟伐他汀日劑量不能超過20mg。
抗血小板藥	聯用替格瑞洛時，辛伐他汀、洛伐他汀劑量不得＞40mg。
CCB	聯用維拉帕米、地爾硫?時，辛伐他汀日劑量不能超過10mg，洛伐他汀日劑量不能超過20mg。
抗心律失常藥	決奈達隆可抑制P-糖蛋白（P-gp），與其合用時，辛伐他汀的日劑量≤10mg。
環孢素、甲狀腺素、甲氨喋呤等	可影響OATP2介導的匹伐他汀轉運，盡量避免聯用。

②膽固醇吸收抑制劑

如依折麥布，與他汀類藥物聯用可影響膽固醇的合成和吸收，而產生良好的協同作用，也可與非諾貝特聯用于TG升高為主要表現的混合型血脂異常，且不影響脂溶性維生素的吸收。

不良反應：少見且輕微，較常見為惡心、頭痛、腹痛、腹瀉，一般無需特殊處理，多不影響繼續治療，其他有肌酶、肝酶升高。有過敏反應的報道，罕見橫紋肌溶解癥。

注意事項：與他汀類藥物聯用可出現一過性轉氨酶升高、肌痛。貝特類藥物可增加膽汁中膽固醇的濃度，引起膽石癥的發生，與依折麥布聯用時若懷疑膽結石，需行膽囊檢查，必要時換用其他調脂藥物。與膽酸螯合劑聯用，可能影響依折麥布的降脂效果，應在服用膽酸螯合劑之前2h以上或在服用之后4h以上服用依折麥布。禁用于活動性肝病或不明原因的血清轉氨酶持續升高者。不推薦妊娠和哺乳期婦女服用。

③貝特類藥物

可激活過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）和激活脂蛋白脂酶（LPL），進而降低血清TG水平和升高HDL-C水平。

不良反應：常見消化道反應如消化不良、惡心、嘔吐、厭食、胃部不適、飽脹感等，其他有膽石癥、肌炎、肌痛、乏力、肝酶升高、血清肌酸激酶升高、腎毒性、貧血、骨髓抑制等。

注意事項：治療初期每4-8周復查肝轉氨酶（ALT、AST）和血肌酸激酶（CK），治療期間密切觀察有無肌痛、肌壓痛、肌無力、乏力和發熱等癥狀。輕度轉氨酶升高[＜3×ULN（正常上限）]和無癥狀的輕度CK升高不需停藥；AST或ALT＞3×ULN，應暫停給藥，停藥后仍需每周復查肝功能直至恢復正常；血CK升高超過5×ULN應停藥；用藥期間若有其他可能引起肌溶解的急性或嚴重情況，如創傷、大手術、敗血癥、低血壓和抽搐等，應暫停給藥。與他汀類藥物聯用時，可增加肝酶異常和肌病、肌炎、橫紋肌溶解癥的發生風險，應監測肝酶與肌酶的變化；非諾貝特與口服抗凝藥物如華法林聯用，可增加出血的風險；非諾貝特與其他貝特類藥物聯用，可引起肌肉功能失調（彌散性疼痛、觸痛感、肌無力）和少見的嚴重橫紋肌溶解癥，禁忌合用；吉非貝齊避免聯用洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他??；吉非貝齊聯用瑞舒伐他汀時，后者日劑量不能超過10mg；吉非貝齊禁止與西立伐他汀聯用，有致橫紋肌溶解的報道；吉非貝齊可能顯著減慢噻唑烷二酮類藥物代謝，升高其血藥濃度，需謹慎合用。禁用于患膽囊疾病、膽石癥者，可能使膽囊疾患者癥狀加?。唤糜诟喂δ懿蝗?、原發性膽汁性肝硬化者，可促進膽固醇排泄增多，使原已較高的膽固醇水平增加；禁用于嚴重腎功能不全者，可能致橫紋肌溶解和嚴重高血鉀；禁用于腎病綜合征引起血清蛋白減少者，可使肌病的發生危險性增加。

④普羅布考

通過摻人LDL顆粒核心中，影響脂蛋白代謝而使LDL被清除，主要適于高膽固醇血癥，尤其是HoFH及黃色瘤者，有減輕皮膚黃色瘤的作用。

不良反應：常見有胃腸道反應如惡心、嘔吐、胃腸道不適、消化不良、腹瀉、脹氣、腹痛，其他包括頭痛、頭暈、失眠、感覺異常、耳鳴、皮疹、皮膚瘙癢、肝功能異常、嗜酸粒細胞增多、血尿酸升高及肌酸磷酸激酶、尿酸、尿素氮升高等，有血管神經性水腫的過敏反應的報道。罕見的嚴重的不良反應有心電圖Q-T間期延長、室性心動過速、嚴重室性心律失常（如尖端扭轉型室速）、血小板減少等。

注意事項：服用期間定期檢查心電圖Q-T間期，定期檢查肝功能、肌酸磷酸激酶、尿酸、尿素氮等指標，注意預防并及時糾正低血鉀和低血鎂。與三環類抗抑郁藥物、I類及III類抗心律失常藥物和吩噻嗪類藥物聯用，發生心律失常的危險性大；與降糖藥物聯用，可極強其降糖效應；可加強香豆素類藥物如華法林的抗凝血作用。禁用于近期心肌損害，如新近心肌梗死者；嚴重室性心律失常、心動過緩者；有心源性暈厥或有不明原因暈厥者；有Q-T間期延長者；正服用延長Q-T間期藥物者；合并低血鉀或低血鎂者。

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