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作者｜史蒂夫·霍瓦斯 編譯｜時光派研究院 視頻來源｜https://www./watch?v=LuQKXux8UlE 吉爾伽美什（Gilgamesh）項目以古代蘇美爾國王名字命名，蘇美爾國王一直在尋找一種可以延長壽命的神秘草藥。因為Gilgamesh項目，我和中學朋友約定要為延長人類生命而奮斗終身。 人類的生命太短暫了，這使我總是對那些長壽的人充滿仰慕和好奇。 下面展示兩位曾經的“老” 煙民：世界吉尼斯記錄中記載的年紀最大的人，Jeanne Calment， 122歲的女性；還有一位印度尼西亞人，根據他的身份證件，年齡居然達到了146歲，不過這個數字是否真實目前依然存在爭議。  ? Jeanne Calment ? 從這些人身上我提出了幾個問題：能否開發一種衰老檢測方法比如通過血液來確定真實的年齡；活得久的秘訣是什么？ 為了回答這些問題，我們需要一種非常精準的方法來檢測衰老，基于血液樣本的、基于皮膚樣本的、基于腎臟樣本的、基于肝臟等樣本的方法。 理想狀態下，這需要一個能夠衡量體內每一個細胞衰老狀態的表觀遺傳時鐘或衰老時鐘。我們有這樣一個想法： 人體大多數細胞含有DNA，也許我們可以通過追蹤DNA的化學修飾，或者說，DNA上的“銹跡”，來檢測衰老。 ▼ DNA分子的化學修飾如今又稱為表觀遺傳修飾。DNA甲基化是一個重要的表觀遺傳修飾，你可以將它理解成是衰老在DNA上留下的銹跡，當然，它在生長發育中也起著重要的作用。  第一個表觀遺傳時鐘的發現是一個偶然，一位對性取向研究感興趣的同事，給了我一個唾液樣本中DNA的甲基化數據集，該數據并沒有得出任何與性取向相關的結論，但當我把這些數據進行與年齡的相關性分析，所得到的結果令我激動得差點從椅子上摔下來。甲基化和年齡的相關性非常強，我立馬決定暫停實驗室其他項目，集中精力利用甲基化數據建立衰老時鐘。基于唾液樣本，我們開發了首個表觀遺傳時鐘，并且在2011年將它發布了出去。 研究并未止步于此，我們還制造了適用于血液和逝者腦組織的表觀遺傳時鐘。這些研究使我意識到，為什么不去建立一個適用于人體所有細胞組織的衰老時鐘？于是我們整合出了全組織時鐘這一杰作，只要給我你任何組織或細胞樣本，我都能告訴你你的年齡。 2020年，我們致力于一個更加偉大的計劃：建立了一個適用于所有哺乳動物的哺乳動物時鐘。只要得到如狗、鼠、馬、大象、白鯨等哺乳動物的DNA樣本，我們就可以知道這些動物的年齡。 /// 把話題回到我們最關心的物種，人類身上。 表觀遺傳時鐘帶來了兩個重要發現：衰老和發育之間沒有明顯的區別，表觀遺傳時鐘既適用于幼兒也適用于百歲老人；表觀遺傳衰老更快的人，死亡和發病的風險也會略微升高，這是我們分析來自大規模流行病學人群數以萬計的血液樣本所得的結論。 我們的研究中，最新的表觀遺傳時鐘叫表型年齡（phenotypic age）和格里姆年齡（grim age）。正如它的名字，死神格里姆所示，這兩個表觀遺傳時鐘預測的是人與死亡的距離。如果這些時鐘顯示你是衰老最快的那5%的人，你的死亡率是普通人的兩倍；相反，如果你的格里姆年齡在后5%，你的死亡率只有普通人的一半。 在我51歲的時候，我檢測了我和我同卵雙胞胎哥哥Marcus的格里姆年齡。出乎意料的是，我們有著近乎相同的格里姆年齡，48.9歲，這明確地反映出了我們相同的基因背景和相似的生活習慣。 那么，如何能夠降低我們的死亡風險呢？ 在分析完一萬例血液樣品后，我可以非常確信地告訴你，你媽媽是對的：吃蔬菜，做一些專業的鍛煉，避免抽煙，避免肥胖，避免糖尿病等。而追求健康的生活方式遠遠不足以讓你活到123歲，我們需要開發更加強大的抗衰老干預方法。 這就引出了下一個問題，我們能否用表觀遺傳時鐘來識別或驗證抗衰老干預措施？ 答案是肯定的，比如我們可以在體外培養的細胞中加入某藥物或化合物，評估藥物是否能逆轉或者延緩細胞的表觀遺傳衰老，我們已經依靠這種方式，篩選出了多種抗衰老物質。 如果現在是2018年，我可能現在會以兩個預測結束我的演講，我可能會說到2030年，我們會開發一種抗衰老干預方法，這種方法能使小鼠壽命延長一倍，如果我們足夠幸運，這件事真的發生了，我們將在2035年開發出適用于人類的抗衰老策略。 好消息是，去年我們開展了一個小型人類臨床表觀遺傳時鐘研究，俗稱一期臨床試驗，研究結果令人震驚。在那項實驗中我們發現年齡逆轉是有可能的，研究的參與者表現出兩年半的年齡逆轉效應。 你們中的一些人可能會不以為意，因為這樣的結果還不夠好，試想倘若逆轉20年呢？換個角度思考，在治療結束的12個月后，年齡發生了兩年半的逆轉，這意味著我們至少暫停了血液、組織中的衰老。 我們還會繼續跟蹤這些結果。今后，我們還會進行大規模的驗證研究。或許未來我們或者其他人會利用表觀遺傳時鐘發現一種干預方法讓人們活到123歲。我能輕易地想象，到某個時候我接到一個電話：斯蒂夫，我剛剛過完了我123歲生日，遇到了一個問題，我在進修一個新學位，還需要5年才能畢業。換句話說，這個人要求我們延長人類的壽命。不得不說，這是一個貪得無厭的請求。  ? 年輪 ? 有史以來最年長的大猩猩60歲，最年長的黑猩猩59歲，最年長的恒河猴40歲，當你把人類與其他靈長類動物相比，我們非常幸運。然而什么決定著物種間的最大壽命呢？從表面上看是它的體型或者更寬泛地說是它躲避食肉動物的能力。鼩鼱活不到兩年，弓頭鯨可以活200多年。 自然界中也有例外表明體型并不是長壽的關鍵，如裸鼴鼠的壽命能超過30年，布蘭德蝙蝠壽命超過40年。盡管這些動物的體型和小鼠差不多，他們的壽命明顯延更長，那其中的分子秘密是什么呢？ 這個問題困擾了我三年，正如你想的一樣——甲基化。我們建立了來自至少145種哺乳動物的10000個組織的甲基化數據。物種壽命的長短取決于甲基化的變化率。你不需要任何統計知識就可以看出這種明顯的負相關關系。這些研究和別人的研究都表明甲基化至少解釋了物種間50%的壽命差異。 我希望我能向你們展示表觀遺傳學是抗衰老研究的一個非常令人興奮的新前沿。當然，我最大的夢想是表觀遺傳時鐘被用于識別和驗證抗衰老干預手段，造福人類。 鳥瞰整個科研領域，不得不說目前有超過一萬名生物藥物學研究人員正在研究延緩衰老的各個方面，如果他們中有一個成功了，它將改變世界，對老年人，和各位現場的觀眾，我想說勇敢的堅持下去，激動人心的抗衰老干預措施正在研發中。 本月24日，時光派特別策劃了一場集合多位國際知名抗衰老學者、神秘生物極客的“抗衰老學術、實踐分享”盛宴——2021年衰老干預論壇暨首屆生物極客閉門會議，一起多角度“聊聊”這些站在抗衰老領域頂端的大牛們對于“衰老干預”的理解，以及他們親身體驗的“抗衰老手段”，私信【參會】了解詳情 |
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