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早期乳腺癌患者，接受（新）輔助化療后，約1/4在5年內(nèi)會復(fù)發(fā)，急需改善治療方案。2020年2月，發(fā)表在《JAMA Oncol》的一項研究顯示，對于ERBB2（既往稱為HER2）陰性早期乳腺癌，（新）輔助化療聯(lián)合帕博利珠單抗能將病理完全緩解（pCR）率翻倍，有望大幅改善長期生存。 免疫系統(tǒng)始終在維持一種微妙的平衡，發(fā)動抗腫瘤免疫反應(yīng)，同時抑制過度炎癥反應(yīng)和自身免疫。來自先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的細胞，協(xié)同清除病原體和其他威脅，包括癌癥。 過去10年的一系列研究表明，一部分乳腺癌具有免疫活性，有大量淋巴細胞浸潤。以淋巴細胞浸潤為主的乳腺癌，一個明顯的特征是被淋巴浸潤的腫瘤細胞占腫瘤床的50%以上，且對新輔助化療應(yīng)答良好。 據(jù)此，已經(jīng)在很多瘤種中有卓越表現(xiàn)的帕博利珠單抗，作為一種高度選擇性的PD-1的人源化IgG4單克隆抗體，或可為乳腺癌患者帶來生存獲益。 對于三陰性乳腺癌（TNBC）和激素受體（HR）陽性晚期乳腺癌，已經(jīng)開展帕博利珠單抗單藥治療相關(guān)研究。初步研究表明，經(jīng)治晚期HR陽性和TNBC的應(yīng)答率較低（分別為12%和4.8%～18.5%）。但KEYNOTE 086-B隊列報道，未經(jīng)治PD-L1陽性晚期TNBC，單藥應(yīng)答率尚可，為23%。Adams與其同事報道，在這一情況下，基于蒽環(huán)類或紫杉烷類藥物的化療，應(yīng)答率也為23%。雖然在前線治療中的反應(yīng)率相似，但免疫治療的應(yīng)答持續(xù)時間更長。 對于早期乳腺癌患者，基于2018年的一項meta分析結(jié)果，接受（新）輔助治療后，5年內(nèi) 24.9%會有遠處復(fù)發(fā)。對于晚期ERBB2陰性乳腺癌患者，已經(jīng)觀察到檢查點抑制劑單藥治療療效良好，且考慮到PD-1抑制劑聯(lián)合化療用于肺癌和其他惡性疾病療效顯著，研究者在I-SPY2研究中評估了在標(biāo)準(zhǔn)新輔助化療中添加帕博利珠單抗的療效，假設(shè)在免疫系統(tǒng)不易受損的早期免疫靶向藥物更有效。 發(fā)表在《JAMA Oncol》的該項驗證性隨機3期新輔助臨床研究，在300名早期乳腺癌患者中，確定了帕博利珠單抗聯(lián)合新輔助化療（NACT）是否有更多獲益。 I-SPY2研究是一項正在進行中的針對高危II / III期乳腺癌患者的開放標(biāo)簽、多中心、適應(yīng)性隨機2期平臺試驗，并行評估了多個研究組。標(biāo)準(zhǔn)NACT作為對照組；研究藥物添加到其中。 將符合條件的ERBB2陰性乳腺癌患者，在接受基于紫杉烷和蒽環(huán)類的NACT的基礎(chǔ)上，隨機分配聯(lián)合或不聯(lián)合帕博利珠單抗，然后進行手術(shù)。 主要終點指標(biāo)是pCR。次要終點指標(biāo)是殘留腫瘤負荷（RCB）和3年無事件和遠處無復(fù)發(fā)生存期。在假設(shè)驗證性3期試驗中，當(dāng)預(yù)測成功率為85%時，研究組即達標(biāo)。 最終分析納入的250名女性中，181名被隨機分配至標(biāo)準(zhǔn)NACT對照組（中位（范圍）年齡，47[24～77]歲）。69名女性（中位（范圍）年齡，50 [27～71]歲）隨機分配至4個周期帕博利珠單抗聯(lián)合每周紫杉醇，隨后AC；其中40名為激素受體（HR）陽性，29名為三陰性。 在研究的所有3種生物標(biāo)記特征中，帕博利珠單抗均已達標(biāo)。 在ERBB2陰性、HR陽性/ ERBB2陰性和三陰性隊列中，帕博利珠單抗組vs對照組的最終估計pCR率分別為44% vs 17%、30% vs 13%和60% vs 22%。對于每個評估隊列，帕博利珠單抗均可將RCB分布轉(zhuǎn)變?yōu)檩^低疾病負擔(dān)。 不良事件包括免疫相關(guān)內(nèi)分泌疾病，甲狀腺異常（13.0%）和腎上腺功能不全（8.7%）最常見。達到pCR似乎可以預(yù)測長期結(jié)局較好，帕博利珠單抗聯(lián)合化療后pCR患者的無事件生存率較高（3年時為93%，中位隨訪時間為2.8年）。 因此，在該3期試驗中，對于HR陽性/ ERBB2陰性和三陰性乳腺癌患者，將帕博利珠單抗加入標(biāo)準(zhǔn)新輔助化療后，估計pCR率增加了一倍以上，這表明檢查點阻斷劑在早期、高風(fēng)險、ERBB2陰性乳腺癌女性中極有可能成功。在10種HR陽性/ ERBB2陰性患者在研藥物中，帕博利珠單抗是第一個獲得成功的藥物。 乳腺癌是女性的頭號癌癥，其中80%為ERBB2陰性。炙手可熱的抗癌藥物帕博利珠單抗能將早期高風(fēng)險ERBB2陰性乳腺癌患者的估計pCR率翻倍，這意味著數(shù)以萬計的乳腺癌患者長期生存將可能得到大幅改善。 （選題審校：黃振城 編輯：賈朝娟） （本文由北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科翟所迪教授及其團隊選題并審校，環(huán)球醫(yī)學(xué)資訊編輯完成。） 參考資料： JAMA Oncol. Published online February 13, 2020. Effect of Pembrolizumab Plus Neoadjuvant Chemotherapy on Pathologic Complete Response in Women With Early-Stage Breast Cancer：An Analysis of the Ongoing Phase 2 Adaptively Randomized I-SPY2 Trial https:///journals/jamaoncology/article-abstract/2761193?resultClick=1 |
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