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近十年來慢性腎臟病(CKD)的患病率呈上升趨勢。1990年至2017年，CKD相關(guān)死亡率增加41.5%。既往研究表明，心血管疾病與CKD患者死亡密切相關(guān)，但感染和惡性腫瘤也同樣是CKD患者死亡的重要原因。
目前已證實，SGLT2i可以降低2型糖尿病患者在CKD早期和晚期時的心衰風(fēng)險、延緩腎衰進(jìn)程，并且主要通過改善腎小球血流動力學(xué)發(fā)揮保護(hù)作用。此外，DAPA-CKD試驗結(jié)果表明，SGLT2i也可以保護(hù)非2型糖尿病的CKD患者腎功能、降低心血管風(fēng)險。
近期，歐洲心臟病學(xué)雜志發(fā)表Hiddo等人關(guān)于DAPA-CKD的事后分析。探究DAPA-CKD納入患者的死亡原因，并評估了達(dá)格列凈對心血管和非心血管死亡的影響。
DAPA-CKD是一項多中心雙盲的隨機(jī)對照試驗，在21個國家的386家研究中心評估達(dá)格列凈對伴或不伴2型糖尿病的CKD患者腎臟/心血管相關(guān)終點事件的影響。
納入患者在入組前需要接受穩(wěn)定劑量的ACEI或ARB治療至少4周。CKD定義為：eGFR 25-75 mL/min/1.73m2、尿白蛋白/肌酐比值(UACR): 200-5000 mg/g。
納入患者隨機(jī)分配至達(dá)格列凈組（10 mg/天）或安慰劑組，期間每4個月進(jìn)行一次隨訪（隨訪時間中位數(shù)為2.4年）。
研究主要終點為首次出現(xiàn)eGFR≥50%的持續(xù)下降、終末期腎病、腎臟/心血管原因死亡。在COX風(fēng)險模型中校正患者基線eGFR值，并按2型糖尿病狀態(tài)與UACR比值進(jìn)行分層。
DAPA-CKD試驗共計納入4304例CKD患者。納入對象的平均年齡為62歲，33%患者為女性，患者平均eGFR為43.1 mL/min/1.73m2，UACR中位數(shù)為949 mg/g。分配至達(dá)格列凈組和安慰劑組的患者基線資料水平相似（圖1）。
圖1 納入患者基線資料水平 隨訪期間，247例(5.7%)受試者死亡，其中91例(36.8%)死于心血管原因，102例(41.3%)死于非心血管原因，另外54例(21.9%)患者的死亡原因無法確定。非心血管死亡原因最常見的類型為感染和惡性腫瘤。
伴有2型糖尿病的患者中，197例死亡；76例（38.6%）為心血管原因死亡，75例(38.1%)為非心血管原因死亡，46例(23.4%)死亡原因不確定。 50例不伴有2型糖尿病的患者隨訪期間死亡，15例(30.0%)為心血管原因死亡，27例(54.0%)為非心血管原因死亡（圖2）。
圖2 伴或不伴糖尿病的CKD患者死亡原因?qū)Ρ?/span> 對比接受/未接受透析患者的死亡結(jié)局 - 167例接受透析患者中，37例患者隨訪期間死亡。其中達(dá)格列凈組12例，安慰劑組25例。非心血管原因死亡事件發(fā)生率更高。
- 未接受透析患者中210例患者隨訪期間死亡，達(dá)格列凈組89例，安慰劑組121例。心血管原因死亡和非心血管原因死亡發(fā)生率相似。
對比達(dá)格列凈組和安慰劑組患者的死亡結(jié)局全因死亡方面，達(dá)格列凈組101例(4.7%)患者和安慰劑組146例(6.8%)患者發(fā)生全因死亡事件（HR:0.69,95%CI:0.53-0.88），且達(dá)格列凈對全因死亡風(fēng)險的作用在各亞組中是一致的。在伴或不伴2型糖尿病的患者中，達(dá)格列凈組死亡率均低于安慰劑組。 分析患者心血管相關(guān)死亡發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈組41例(1.9%)患者和安慰劑組50例(2.3%)患者發(fā)生心血管死亡事件（HR:
0.82, 95%CI: 0.54-1.24）。其中，心源性猝死是最常報告的心血管死亡原因，達(dá)格列凈組24例(1.1%)患者和安慰劑組27例(1.3%)患者發(fā)生心源性猝死（HR:
0.89, 95%CI: 0.52-1.55）。心力衰竭是次常見的心血管死亡原因，達(dá)格列凈組3例(0.1%)患者和安慰劑組11例(0.5%)患者發(fā)生心衰相關(guān)死亡（HR: 0.27,
95%CI: 0.08-0.98）. 分析患者非心血管原因死亡發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈組36例(1.7%)患者和安慰劑組66例(3.1%)患者發(fā)生非心血管原因死亡事件（HR:
0.54, 95%CI: 0.36-0.82）。感染是最常見的非心血管死亡原因，達(dá)格列凈組18例(0.8%)患者和安慰劑組28例(1.3%)患者中（HR: 0.64, 95%CI:
0.36-1.16）發(fā)生感染相關(guān)死亡事件。此外，達(dá)格列凈組有8例(0.4%)，安慰劑組有19例(0.9%)患者發(fā)生惡性腫瘤相關(guān)死亡事件（HR: 0.42,
95%CI: 0.19-0.97）（圖3）。
圖3 CKD患者使用達(dá)格列凈對心血管/非心血管相關(guān)死亡結(jié)局影響 對合并感染和惡性腫瘤患者進(jìn)行追蹤分析。隨訪期間，達(dá)格列凈組193例(9.0%)患者、安慰劑組207例(9.6%)患者發(fā)生感染事件。其中，達(dá)格列凈組15例(7.8%)和安慰劑組31例(15.0%)患者死亡（HR:0.53, 95%CI: 0.29-0.99）。同樣對惡性腫瘤報告患者進(jìn)行跟蹤隨訪，發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈組9例患者(15.3%)和安慰劑組17例患者(23.9%)死亡（HR: 0.69, 95%CI: 0.30-1.56）。
DAPA-CKD事后分析中觀察到的達(dá)格列凈對非心血管死亡風(fēng)險的降低更顯著，一方面，可能由于SGLT2i可以降低葡萄糖和胰島素水平，能量代謝途徑轉(zhuǎn)變?yōu)橐灾|(zhì)氧化為主，并抑制糖酵解；通過緩解能量應(yīng)激、減少活性氧生成，從而發(fā)揮對細(xì)胞和器官的保護(hù)功能。
另一方面，在前列腺癌、肺腺癌、腎和肝細(xì)胞癌中均可以觀察到SGLT2轉(zhuǎn)運蛋白的表達(dá)和功能活性增加。SGLT2i可以通過誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和增強(qiáng)細(xì)胞凋亡來發(fā)揮腫瘤生長抑制功能。
此外，總體來看，SGLT2i可以對心血管和腎臟發(fā)揮保護(hù)作用，心腎良好的代償功能可以為機(jī)體提供更好的承受應(yīng)變能力，從而改善感染患者和惡性腫瘤患者的生存率。
這項關(guān)于DAPA-CKD的事后分析表明：無論CKD患者的基線特征如何，達(dá)格列凈均可以顯著延長患者生存期。且達(dá)格列凈帶來的生存獲益主要來源于非心血管死亡風(fēng)險的減少，尤其是感染和惡性腫瘤相關(guān)死亡的減少。
來源：
DAPA-CKD Trial Committees and Investigators. Effects of dapagliflozin on mortality in patients with chronic kidney disease: a pre-specified analysis from the DAPA-CKD randomized controlled trial. Eur Heart J. 2021 Mar 31;42(13):1216-1227. doi: 10.1093/eurheartj/ehab094.
作者：李玉昆 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院
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