【原】科研 | Gut Microbes：微生物對健康和炎癥腸道環(huán)境的適應(yīng)

編譯：Sunshine，編輯：木木夕、江舜堯。

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1 介紹

腸道菌群是存在于胃腸道（GI）的大量共生微生物群落。這些微生物包括細(xì)菌、真菌和病毒，每種微生物都由眾多不同的微生物成員組成，具有高度多樣性。例如，腸道菌群內(nèi)的細(xì)菌種類超過1000多種。每種種類的腸道共生細(xì)菌都執(zhí)行獨特的生物學(xué)功能，因此，它們的平衡對于維持GI穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。這種平衡的擾動，所謂的腸道微生態(tài)失調(diào)，觸發(fā)或加劇了各種GI疾病，如炎癥性腸病（IBD）。每種細(xì)菌種類或菌株都利用各種各樣的機制來適應(yīng)腸道微環(huán)境，并穩(wěn)定其定植。重要的是，每種細(xì)菌的定植都受到其他細(xì)菌存在的影響，通過合作和競爭行為。本篇綜述將討論腸道細(xì)菌在穩(wěn)態(tài)和疾病狀態(tài)下適應(yīng)腸道微環(huán)境的機制。

2 穩(wěn)態(tài)腸道中的細(xì)菌適應(yīng)

共生細(xì)菌進化出了各種適應(yīng)腸道環(huán)境的策略，主要是通過獲得可利用的營養(yǎng)物質(zhì)。在這一節(jié)中，將總結(jié)共生細(xì)菌感知和適應(yīng)腸道環(huán)境的機制。此外，還將討論細(xì)菌菌株之間的代謝合作和競爭。致病菌以犧牲競爭性共生細(xì)菌為代價建立感染的策略的一些例子將在圖1中描述。

圖1穩(wěn)態(tài)腸道共生菌和致病菌適應(yīng)的機制。（a）共生細(xì)菌種類或菌株與其他細(xì)菌協(xié)同或競爭建立各細(xì)菌菌株的定植。（b）功能重編程：當(dāng)暴露于腸道微環(huán)境時，致病菌重編程其功能以建立穩(wěn)定的定植。

2.1 共生菌對環(huán)境的感知

2.2 共生細(xì)菌之間的代謝串?dāng)_

2.2.1 合作（交叉飼養(yǎng)）

2.2.2 競爭

除了合作行為，腸道中的細(xì)菌物種和菌株也可以相互競爭，以犧牲其他細(xì)菌為代價維持豐度。營養(yǎng)（代謝）競爭是腸道細(xì)菌群落的主要調(diào)控力量之一。例如，擬桿菌屬的許多成員具有相同的消化多種飲食和宿主來源聚糖的機制，由此它們相互競爭腸腔中的營養(yǎng)物質(zhì)。除碳水化合物外，其他營養(yǎng)素，如維生素，對共生健身也至關(guān)重要。與大腸桿菌不同，B.thetaiotaomicron中充滿了編碼三種功能性維生素B12獲取系統(tǒng)蛋白的保守基因。特別是，BtuG，一種表面暴露的脂蛋白，對B.thetaiotaomicron中有效的維生素B12轉(zhuǎn)運至關(guān)重要。

2.3 建立致病菌感染

致病菌利用類似的適應(yīng)機制在腸道中建立感染。粘附-侵襲性大腸桿菌（AIEC）在感知腸道環(huán)境時，如膽鹽和粘液的存在，表現(xiàn)出與鞭毛形成相關(guān)的基因的表達。鞭毛蛋白相關(guān)基因的表達又促進AIEC滲入黏液層并向上皮表面轉(zhuǎn)運。由于鞭毛蛋白是AIEC發(fā)病的關(guān)鍵因素，這是一種基本的適應(yīng)機制，使AIEC能夠建立致病定植。腸出血性大腸桿菌（EHEC）在從人類微生物群相關(guān)大鼠分離的盲腸內(nèi)容物中培養(yǎng)時，對其基因轉(zhuǎn)錄進行重編程。EHEC將其代謝從糖酵解轉(zhuǎn)變?yōu)殚g變型。EHEC可能占據(jù)空間或營養(yǎng)生態(tài)位。在腸道中達到足夠的穩(wěn)健性后，它們可能開啟毒力以建立感染。而且，梭狀芽胞桿菌利用腸腔中可用的氨基酸，特別是脯氨酸生長，隨后建立感染。在共生細(xì)菌存在的情況下，尤其是代謝相關(guān)的梭狀芽胞桿菌競爭脯氨酸，從而限制其生長。與碳和能量獲得相關(guān)的基因在腸道菌群中大大減少，進而使梭狀芽胞桿菌占據(jù)營養(yǎng)生態(tài)位，維持感染。除了病原體和共生菌之間的營養(yǎng)競爭，病原體往往利用共生菌提供的營養(yǎng)來源來幫助它們適應(yīng)腸道環(huán)境（即營養(yǎng)合作）。

3 細(xì)菌在炎癥腸道中的適應(yīng)性

病原體富含與鞭毛、分泌系統(tǒng)、粘附素和參與生物膜形成的蛋白質(zhì)相關(guān)的基因。病原體引起的腸道炎癥顯著改變腸道微環(huán)境，進而影響腸道細(xì)菌在胃腸道內(nèi)的適合性，從而塑造常駐微生物群落的結(jié)構(gòu)。例如，炎癥會導(dǎo)致某些營養(yǎng)物質(zhì)的增加，而這些營養(yǎng)物質(zhì)會選擇性地促進病原菌的生長。此外，發(fā)炎的宿主細(xì)胞釋放的代謝副產(chǎn)物支持某些（最有可能是致病的）細(xì)菌的增殖。此外，炎癥引起代謝重編程（例如，轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、水平基因轉(zhuǎn)移），因此，病原體獲得使其能夠適應(yīng)炎癥環(huán)境的功能。發(fā)炎腸道中的微生物適應(yīng)機制如圖2。

3.1.2 病原體改變發(fā)炎腸道中的細(xì)胞新陳代謝

炎癥過程中腸上皮細(xì)胞（IECs）的細(xì)胞代謝發(fā)生改變，進而影響腸道中某些致病菌的生長（圖2b）。例如，沙門氏菌誘導(dǎo)的結(jié)腸炎導(dǎo)致產(chǎn)生丁酸鹽的梭狀芽孢桿菌耗竭。由于缺乏丁酸鹽，導(dǎo)致組織中的氧氣泄漏到管腔中。上皮細(xì)胞中氧水平的增加支持沙門氏菌在有氧條件下通過高親和力末端氧化酶的生長。同時，C.rodentium可以在發(fā)炎的腸道中利用有氧呼吸獲得比共生細(xì)菌更多的生長優(yōu)勢。Gills等人還報道了炎癥改變IEC的代謝。在炎癥中，IEC顯示乳酸發(fā)酵增加，從而導(dǎo)致管腔乳酸升高。沙門氏菌利用乳酸作為電子供體，結(jié)合氧作為末端電子受體，支持其在腸道中的定植和過度生長。在C.rodentium感染過程中，IECs向膽固醇和碳代謝轉(zhuǎn)變，觸發(fā)有氧糖酵解，激活膽固醇生物合成和外流，同時抑制中心碳代謝，特別是線粒體心磷脂的產(chǎn)生。這與粘膜氧水平升高和結(jié)腸相關(guān)厭氧共生菌減少一致。

3.1.3 炎癥腸道中的病原體合作與競爭

3.2 炎癥腸道中病原體的微生物功能重新編程

    炎癥驅(qū)動的功能重編程對于讓病原體在發(fā)炎的腸道中獲得優(yōu)勢至關(guān)重要。如圖2d所示，沙門氏菌誘導(dǎo)的結(jié)腸炎增加了總膽汁酸的濃度。為了抵抗結(jié)腸炎期間膽汁濃度升高，S.entericaser通過調(diào)節(jié)FepE修飾其外膜。S.entericaser比對膽鹽敏感的共生細(xì)菌能更好地適應(yīng)發(fā)炎的腸道。此外，S.entericaser表達耐受宿主抗菌反應(yīng)所需的基因。沙門氏菌誘導(dǎo)的結(jié)腸炎釋放鈣衛(wèi)蛋白，鈣衛(wèi)蛋白是腸腔內(nèi)死亡中性粒細(xì)胞分泌的一種抗菌蛋白，可通過隔離必需的微量營養(yǎng)素金屬（如鋅）抑制細(xì)菌生長。鐵對幾種變形菌門（如大腸桿菌）的病原體適合性至關(guān)重要。鐵代謝對于細(xì)菌在腸道中的有效定植和呈遞以及增殖至關(guān)重要。在腸道炎癥過程中，AIEC過表達編碼鐵獲取的基因，從而促進腸道炎癥。此外，研究還表明，腸肌動蛋白會抑制發(fā)炎腸道中中性粒細(xì)胞釋放的過氧化物酶的活性，從而使大腸桿菌比其他共生菌具有生長優(yōu)勢。除了轉(zhuǎn)錄調(diào)控外，一些細(xì)菌還通過水平基因轉(zhuǎn)移（HGT）獲得新的功能，以更好地適應(yīng)周圍環(huán)境。腸道炎癥可促進致病菌和共生菌之間的HGT。

因此，細(xì)菌間HGT（即質(zhì)粒、噬菌體）是一些病原體在發(fā)炎的腸道中部署的關(guān)鍵功能重編程機制。

3.3 炎癥后共生菌復(fù)原力

盡管適應(yīng)炎癥環(huán)境是致病菌以犧牲共生細(xì)菌為代價在腸道內(nèi)茁壯成長的中心策略，但共生細(xì)菌也隱藏了類似的機制。共生細(xì)菌通常使用避免炎癥誘導(dǎo)的生長抑制來增強其在炎癥后的復(fù)原力。利用RNA-seq分析，Zhu等人確定了在沙門氏菌誘導(dǎo)的腸道炎癥過程中，xusABC基因在B.thetaiotaomicron中上調(diào)。B.thetaiotaomicron捕獲腸桿菌產(chǎn)生的異鐵載體需要xusABC系統(tǒng)。事實上，缺乏xusABC位點的突變B.thetaiotaomicron在體外外源性鐵離子介導(dǎo)的鐵攝取方面存在缺陷。同樣，共生細(xì)菌能夠自我修飾，以協(xié)助腸道炎癥過程中的定植。例如，共生擬桿菌門可以改變其脂多糖結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致對抗菌肽的抵抗力和腸道炎癥過程中的復(fù)原力增加。

圖2 致病菌在發(fā)炎的腸道中的適應(yīng)。（a）營養(yǎng)適應(yīng)：腸道炎癥誘導(dǎo)活性氧和一氧化氮，分別導(dǎo)致四硫酸鹽和硝酸鹽的生成。這些電子受體誘導(dǎo)S.entericaser的氧化TCA循環(huán)（Ox-TCA循環(huán)）。（b）代謝重編程（宿主上皮細(xì)胞）：腸道炎癥改變了腸上皮細(xì)胞（IECs）的代謝。在發(fā)炎的腸道中，產(chǎn)生丁酸鹽的梭狀芽孢桿菌的減少和隨后管腔丁酸水平的降低導(dǎo)致上皮氧合和乳酸發(fā)酵。由此引起的IEC產(chǎn)生的氧和乳酸升高，促進腸桿菌科病原體的需氧生長。（c）合作或競爭：腸道炎癥促進腸道微生態(tài)失調(diào)。共生菌群改變其代謝功能，從而生成甲酸鹽。同樣，炎癥改變了普通芽孢桿菌的唾液酸酶活性，增加了粘蛋白聚糖釋放唾液酸。甲酸鹽和唾液酸上調(diào)又支持大腸桿菌在發(fā)炎腸道中的生長。

4 靶向細(xì)菌適應(yīng)策略治療疾病

致病菌利用獨特的代謝適應(yīng)機制獲得比共生細(xì)菌的生長優(yōu)勢或避免宿主抗菌免疫。可以針對這些病原體特異性策略來開發(fā)潛在的治療方法，選擇性地抑制致病菌的生長，而不影響有益的共生細(xì)菌。最直接的方法是向致病細(xì)菌提供代謝競爭者。各種益生菌細(xì)菌菌株，如產(chǎn)乳酸細(xì)菌，已被用于治療細(xì)菌驅(qū)動的疾病，如IBD。同樣，健康糞便微生物的移植顯示出治療IBD的前景。這些細(xì)菌療法提供了代謝相關(guān)的細(xì)菌，可以直接與致病細(xì)菌競爭營養(yǎng)或定植生態(tài)位。此外，健康微生物群中所含的益生菌和有益菌可以引出宿主保護性免疫或抗炎免疫，進而有助于對抗病原體，促進病原體引起的炎性損傷的恢復(fù)。靶向阻礙致病細(xì)菌使用的代謝途徑的特異性抑制劑是治療疾病的合理方法。

新一代測序和質(zhì)譜技術(shù)的最新進展突出了腸道細(xì)菌生態(tài)系統(tǒng)發(fā)展中的代謝景觀。細(xì)菌代謝途徑，是調(diào)節(jié)細(xì)菌群落的關(guān)鍵機制，可以靶向用于腸道微生物群落的編輯。然而，值得注意的是，細(xì)菌可以根據(jù)周圍的微環(huán)境，如炎癥，改變其代謝和營養(yǎng)偏好。因此，在編輯微生物群之前，需要考慮細(xì)菌環(huán)境依賴的代謝靈活性。例如，通過調(diào)節(jié)飲食來剝奪關(guān)鍵營養(yǎng)物質(zhì)，可以有效地減少穩(wěn)態(tài)腸道中致病菌的機會性生長和感染。然而，一旦炎癥發(fā)展，相同的策略是無效的，因為致病菌重編程了它們的代謝需求。因此，相同的治療方法，即飲食干預(yù)，可能對不同的患者，甚至對處于不同疾病階段（如炎癥分級）的相同個體并不同樣有效。一方面，代謝靈活性有益于致病菌，能夠避免代謝限制。另一方面，代謝靈活性保證了飲食干預(yù)的安全性。某些代謝途徑僅在某些疾病條件（如炎癥）下的致病菌中起作用；控制和調(diào)節(jié)這些途徑對健康腸道中的細(xì)菌生態(tài)系統(tǒng)沒有影響。例如，L-絲氨酸缺乏的飲食并不影響致病性大腸桿菌和C.rodentium在健康腸道中的適合性，而它有效地限制了它們在發(fā)炎腸道中的生長。因此，這種飲食治療只在炎癥過程中影響腸道微生物群落。

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