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前言 十二指腸為小腸的一部分，黏膜由絨毛和腺管組成。另一方面，被稱為Brunner腺的粘液腺在十二指腸具有特征性，在內鏡診斷和治療上也是很重要的。雖然內鏡設備及技術的進展，十二指腸的腺瘤和早期癌的發現率也在增加，由于疾病的概率低，關于鑒別診斷還有很多不清楚的地方。并且，通過活檢診斷腺瘤、早期癌也不容易[1]，與其他消化管相比，內鏡、病理學診斷面臨的問題很多。關于十二指腸病變的內鏡治療，沒有一定的標準，并發癥的報告也很多。由于深部十二指腸的內鏡操作的不穩定性和解剖學上的壁薄、膽汁、胰液的影響等，很難容易解決。本文將對十二指腸腫瘤的鑒別[2-4]和內鏡治療的現狀進行綜述。 十二指腸的解剖和特點 十二指腸的大部分位于脊柱的右側。幾乎是從第一腰椎的高度存在的全長25~30 cm的短消化道，分為球部、下行部、水平部、上行部4個部位[5]。在組織學上是小腸的一部分，存在絨毛(Villi)和固有腺Lieberkühn腺。并且，十二指腸中存在特異性粘液腺Brunner腺。Brunner腺是從黏膜深層到黏膜下層發現的類似幽門腺的粘液腺，通常在球部發達，隨著朝向肛側而減少。特別是比十二指腸主乳頭在肛側顯著減少。另外，與胃和大腸相比，黏膜固有層內的淋巴管，血管豐富這一點也是其特征。除此之外，淋巴細胞、漿細胞等炎癥細胞浸潤也很明顯，淋巴濾泡與表層接觸，呈現小隆起[6]。 腫瘤性病變和鑒別診斷 1 ．腺瘤，黏膜內癌 臨床病理學的特征 在除乳頭部以外的十二指腸上皮性腫瘤的剖檢病例中的發現率為1%以下[7-9]，如果局限于癌，則為全消化管癌的0.3%左右[10]。在近幾年的內鏡篩查時的報告中，發現率多為實施內鏡病例的0.03%左右[11、12]。男性較多，從不同部位來看，有很多報告多在球部或下行部[13、14]。 病變色調以白色化比率極高，田中等人[15]將這種白色化作為腺瘤·早期癌的特征性觀察結果進行了報告。并且，白色化是由于吸收上皮細胞內的脂肪粒的存在引起的。并且，稻土等人[11]闡述了淋巴流的停滯也與白色化有關的可能性。脂肪粒可以通過Sudan染色、Oil-red染色、adipophilin染色[16]進行確認，在腫瘤化的上皮中呈高比率陽性。在非腫瘤部為陰性。Yoshimura等人[17]將十二指腸腫瘤中上皮的白色化稱為乳白色外觀，還提到了其分布和異型度的關系。即，將白色化分為全緣型和停留在邊緣白色的邊緣型，在邊緣型中，在病理學上高度異型腺瘤和黏膜內癌明顯較多。 十二指腸腺瘤在組織學上大致分為腸型腺瘤、胃型腺瘤、Brunner腺瘤，腸型占絕大多數。另一方面，作為異型度的判定方法，十二指腸沒有獨自的一定標準。作為組織型，管狀絨毛腺瘤的頻率比其他消化道高。作為癌的組織發生途徑，de novo發生、十二指腸腺瘤癌化、Brunner腺癌化，考慮到異位性胃黏膜的癌化、異位胰腺的癌化等。 田邊等人[18]對不同部位十二指腸腺瘤的粘液性狀進行了研究。其結果顯示，球部、下行部的胃型占優勢，水平部、上行部的腸型較多。并且，田邊等人指出，呈胃型特征的十二指腸腺瘤的已報告病例大部分發生在近端十二指腸，推測近端十二指腸腺瘤的發生母地可能是異位胃黏膜和胃上皮化生等胃黏膜[19、20]。筆者等人將十二指腸腺瘤、早期癌33例的粘液性狀分為MUC2、MUC5AC、MUC6，使用CD10進行免疫組織學的研究，分為胃型7例、腸型24例(小腸型23例、大腸型1例)、混合型2例。在不同部位的研究中，球部的85.8%呈現胃型，下行部的85.7%呈現腸型，水平部全部病例呈現腸型的性狀。另外，在研究粘液性狀和白色化的關系時，非白色化4例全部為胃型性狀。但是，在胃型病例的3例中也發現了白色化(圖1)。其結果，白色化與腸型特異性與稻土等人[11]的報告略有不同。今后，計劃通過抗villin抗體等的免疫染色繼續進行研究。 圖1 a：球部前壁Ⅱa 型胃型腺瘤。可見乳白色黏膜。M-NBI呈現網狀/溝狀型。b：CD10為陰性。c：MUC5AC陰性。d：腫瘤部的MUC6陽性。e：與腫瘤的白色部一致為adipophilin染色陽性。f：與腫瘤的白色部一致為villin染色陽性。 根據根據大腸癌處理規章對十二指腸腺瘤的肉眼類型進行分類的報告，山中等人[7]認為腺瘤11例全部為隆起性，其中8例為Ⅰs至Ⅱa的廣基性隆起型。同樣，川元等人[13]也闡述了80%為Ⅰs或Ⅱa。另一方面，稻土等人[11]報告，在15例中有6例發現了Ⅱc或Ⅱa+Ⅱc，與以往的報告相比，凹陷型及平坦型的頻率較高。另外，藤澤等人[21]對早期癌癥的文獻報告例246例進行了研究，93%為隆起型，凹陷型只有7%。與此相對，久居等人[22]指出凹陷型的報告有增加的傾向[23-25]。在現狀下，高度異型腺瘤和黏膜內癌的鑒別在病理學上也有很多困難的例子，關于形態和色調等內鏡觀察結果的特征，也應該將兩者作為同一范疇進行研究。 關于放大內鏡的報告極少[26、27]。在理解十二指腸的放大內鏡圖像方面，關于絨毛形態的整理是很重要的。絨毛外形為指狀、葉狀、山脊狀，回旋狀的4型混在一起[28]。由于這些絨毛是鄰接的，所以從基部到前端部觀察是不可能的。因此，與大腸這樣的腺開口部的診斷不同，要求通過絨毛本身的外形觀察進行診斷。 內鏡診斷 Yoshimura等人[17]將腫瘤的表面結構分為均勻和模糊，前者在十二指腸上皮性腫瘤全部病例中觀察到，與此相對，后者在高度異型(高級別）腺瘤·黏膜內癌中被發現，其陽性率在凹陷型病變中明顯較高。筆者等人[29]將十二指腸上皮性腫瘤的放大內鏡所見為卷曲型（腦回型）、葉狀型、網狀/溝狀型和結腸型(圖2)。在腫瘤化的絨毛中發現愈合·分歧的卷曲型（腦回型），每一個絨毛獨立的葉狀型，密集存在短腺管的網狀/溝狀型是很重要的。另一方面，在淺表型病變中，也有可以觀察到接近大腸的pit的例子(結腸型)。可以認為，以往的大腸放大內鏡診斷學是可以應用的。 圖2 ：卷曲型（腦回型）、葉狀型、網狀/溝狀型和結腸型 圖3 a：下行部的Ⅱa型腺瘤.b：在NBI觀察中完全沒有觀察到微血管像。c：通過結晶紫染色發現結腸型Ⅲ-L 結構。 在放大診斷中，血管觀察也很重要。絨毛內部觀察到環狀的毛細血管，在組織學上1~2條小動脈流入1個絨毛，從絨毛上端擴大毛細血管網。Yoshimura等人[17]將微血管結構分為網絡型和絨毛型(IVS)，網絡型為高度異型腺瘤·黏膜內癌，特別是有報告顯示，凹陷型的比率很高。用結腸型以外的表面微細結構診斷異型度和浸潤深度是很困難的，但是可以認為，微血管結構有助于性質的診斷。但是，如前所述，由于十二指腸的白色化比率極高，也有必要考慮到血管的觀察有時很困難(圖3)。 內鏡治療 關于十二指腸腫瘤的內鏡治療的報告，從上世紀70年代開始零星出現的[30-32]，沒有多數病例的報告。另外，雖然也沒有關于適應癥的明確標準，但是對于沒有淋巴結轉移的黏膜內病變實施了內鏡治療[33-36]。關于腺瘤，由于通過活檢鑒別良惡性是很困難的，因此切除對象不限于黏膜內癌。在過程觀察乃至內鏡治療的選擇中，長期預后也很重要。從這一點來看，Okada等人[37]提出高度異型腺瘤以及20mm以上的腺瘤癌變的可能性很高，應該作為治療對象。在其他的消化管中，基本上通過考慮轉移的風險，內鏡治療的適應癥變得明確，與此相對，十二指腸病變的病例少，轉移的風險不明確。存在操作困難，并發癥的比率高等問題點。 手法困難的理由有，在降部以深，內鏡操作本身變得不穩定，由于球部存在Brunner?s腺，局部注射引起的黏膜上提不充分，容易引起先行活檢引起的纖維化，腸壁極薄，漿膜欠缺等。其中，可以回避的只有活檢的纖維化。因此，通過基于白色化和放大觀察結果的診斷法的確立，避免不必要的活檢是很重要的。 EMR的術中、術后穿孔的報告絕對不是很高[38-45]。另一方面，實施ESD的病例的穿孔率極高，為14.3~22.2%[46-50](Table1)。從這個事實來看，藤城[51]明確表示，目前推薦在降部以下的ESD的安全性沒有得到保證。但是，對于穿孔，有必要分別考慮術中穿孔和術后的遲發穿孔。術中穿孔大多源于內鏡的不穩定性、纖維化的存在，特別是在沒有纖維化的例子中，有可能改善穿孔率。與此相對，對于遲發穿孔的對策還沒有確立。但是，術中的過度止血通電、肌層損傷是遲發穿孔的主要原因，術中操作是最重要的。此外，胰液、膽汁的暴露也被認為是遲發穿孔的危險因素。作為對策，使用抑酸制劑和醋酸奧曲肽，內鏡鼻膽管引流術(ENBD)，有報告顯示內鏡鼻胰引流術(ENPD)是有效的[47]。作為切除后潰瘍的防御，使用金屬夾子的黏膜縫合[52]也是有用的，但Inoue等人[49]在利用夾子的完全縫合2例中發現了遲發穿孔，考察了其原因是夾子脫落。作為黏膜縫合術，over the scope clip(OTSC)[53]有用的報告[54](圖4)。除此之外，也有報告稱，將以聚乙醇酸為材料的吸收性縫合增強材料粘貼在潰瘍底部，用纖維蛋白膠進行固定的方法[55]。但是，這些都只是病例報告，今后有必要對多個病例進行驗證。 圖4 a：下行部的Ⅱa型腺瘤。b：實施EMR。c：安裝OTSC，在罩內吸引切除后潰瘍的斷端。d：釋放OTSC，縫合切除后的潰瘍。e：從切除潰瘍的外側實施了內鏡全層縫合術。f：從EMR開始約2個月后的內鏡圖像。 外科內鏡聯合手術的報告也隨處可見[56-58]。本方法以局部存在半周以下的高度異型腺瘤，以及黏膜內癌為對象。雖然存在部位的限制和腫瘤的腹腔內露出的可能性等需要解決的問題，但是與單獨使用內鏡相比，可以認為更安全的治療。 2.類癌 類癌包含在內分泌腫瘤中，發育緩慢、預后良好的腫瘤。全部類癌中約有7成發生在消化道，十二指腸是僅次于胃、直腸的好發部位[59]。其中球部和下行部占9成。在2010年修訂的WHO分類[60]中，顯示向神經內分泌分化的所有腫瘤統稱為神經內分泌腫瘤(NET)，基于核分裂像和Ki-67指數的增殖能力，G1，G2，被分類為神經內分泌癌(NEC)。類癌幾乎相當于G1。因為是從黏膜深層發生的腫瘤，所以內鏡上呈現黏膜下腫瘤的形態，隆起平緩，呈現出稍微黃色的色調。雖然關于治療方法有爭議，基本上外科治療是第一選擇。在不足10 mm且深度停留在黏膜下層的例子中，內鏡治療也是可能的[61]，垂直切緣陽性或者不能判定的情況很多，穿孔的風險也很高。因此，內鏡治療的適用應該慎重決定。 3.惡性淋巴瘤 消化道惡性淋巴瘤中，好發于十二指腸是濾泡性淋巴瘤。在消化道原發惡性淋巴瘤中，濾泡性淋巴瘤所占的比例為1~3%和[62、63]被認為比較罕見。但是，近年來，在上部消化道內鏡檢查中，在下行部發現為白色顆粒狀病變的病例越來越多。內鏡觀察結果以該白色顆粒為特征，雖然認為鑒別比較容易，進行活檢，在蘇木精、伊紅染色中加入各種免疫染色，從而達到確診。治療由臨床病期和組織分級決定。在進行例中，進行并用利妥昔單抗的R-CHOP療法。另一方面，對于臨床病期Ⅰ的病例，有用慎重觀察過程和利妥昔單抗積極治療的想法，沒有得到一定的共識。 圖 十二指腸濾泡性淋巴瘤 4.黏膜下腫瘤 十二指腸黏膜下腫瘤，良性疾病中發生脂肪瘤、淋巴管瘤、異位胰腺、神經節性副神經瘤等，惡性GIST、平滑肌肉瘤等。脂肪瘤占消化道良性腫瘤的4%[64]，在不同臟器中大腸最多，十二指腸約為4%左右，很少見。多發生在降部。內鏡觀察結果是從無蒂到有蒂黏膜下腫瘤，略呈黃色。基本上是過程觀察，在發生出血和腹痛的情況下，作為治療對象[65]。十二指腸淋巴管瘤是消化道的非上皮性腫瘤，據報道0.9~2.9%[66]罕見。形態為半球狀，囊瘤狀、有蒂等各種各樣，呈黃白~白色色調。發生部位多為下行部。神經節性副神經瘤是好發于旁乳頭部的良性腫瘤，是Kepes等人[67]提出的名稱，表面呈結節狀或顆粒狀，有蒂的病例也很多，內鏡治療例的報告隨處可見[68]。 GIST占間充質腫瘤的8成，發生部位的胃為60~70%，小腸為20~30%，十二指腸為5%，很少見。將核分裂像和腫瘤直徑組合起來的風險分類作為GIST的治療方針[69]。 圖 十二指腸降部GIST 5.腫瘤樣病變 十二指腸腫瘤的內鏡診斷中，熟悉非腫瘤性隆起性病變是很重要的[70](表2)。非腫瘤性病變的頻率在下行部與腫瘤性病變程度相同，但球部非腫瘤性病變較多。根據味岡等人[71]的統計，球部的腫瘤狀病變中異位胃黏膜占52.8%，Brunner?s腺增生為22.2%，同樣，原岡等人[72]認為十二指腸整體中異位胃黏膜最多。 1)異位胃黏膜 Lessells等人[73]將異位胃黏膜分為：1）僅由胃表層上皮的化生引起的，2）在幽門腺中混入壁細胞和罕見的主細胞而認為是化生的胃黏膜，3）是伴隨胃底腺的真正誤入引起的胃黏膜，3是狹義的異位胃黏膜。中井等人[74]根據內鏡觀察結果，分為1）半球狀的小隆起散在的(球狀隆起散在型)、2）平盤狀隆起集中的東西(集蔟隆起型)、3）隆起的表面伴有糜爛的(糜爛隆起型)、4）微細顆粒散在的(顆粒隆起型)4種類型，集蔟隆起型是狹義的異位胃黏膜，糜爛隆起型和顆粒隆起型與胃化生一致，在球狀隆起散在型中，所有的組織型都存在。放大觀察異位性胃粘膜，可以觀察到缺乏絨毛結構、酷似胃腺窩上皮的甜甜圈花紋和胃小溝花紋，對診斷極其有用(圖5)。
圖5 a：球部前壁發現了集蔟隆起型的異位胃黏膜。b：通過NBI擴大觀察可以清楚地觀察到胃小溝紋理。c：發現胃腺過上皮樣結構和胃底腺(HE染色×20)。 2)Brunner?s腺瘤診斷 為Brunner?s腺瘤的病變大多在組織學上為Brunner?s腺增生。增生與正常的Brunner?s腺相比，也是沒有異型腺組織的增殖性病變，通過平滑肌隔膜，由呈現分葉結構的Brunner?s腺的結節性增生形成。與此相對，味岡等人[71]提出的真正的Brunner?s腺瘤顯示出與正常的Brunner?s腺明顯不同的組織異型，根據組織結構和細胞內粘液的特性，被認為是來源于Brunner?s腺腫瘤性病變。但是，兩種疾病的鑒別現在也不容易。另一方面，在來自Brunner?s腺的腫瘤中的良惡性的鑒別中，免疫組織學是有用的。Fujimaki等人[75]確認了Brunner?s腺瘤的異型腺管中p53蛋白的過剩表達，報告了惡性變化的危險性。Brunner?s腺瘤，在內鏡下，大多是在球部呈好發的無蒂乃至有蒂黏膜下腫瘤樣的形態，約10%觀察到腺開口部。通常進行病程觀察，也有針對出血病例內鏡治療的報告[76](圖6)。
圖6 a：例1.從球部到下行部前壁發現半球狀的柔軟隆起。b：在NBI放大觀察中發現稍不一致的絨毛結構和粘液的開口部。c：發現沒有異型的Brunner?s腺增生(HE染色×20).d：例2.在下行部發現有蒂的黏膜下腫瘤樣隆起。e：黏膜下腫瘤樣隆起，但蒂明顯，因此實施了內鏡切除。f：與正常的Brunner?s腺相比，被認為是異型度沒有差異的腺組織的增殖性病變，根據平滑肌隔膜，由呈現分葉結構的Brunner?s腺的結節性增生形成，診斷為Brunner?s腺瘤(HE染色×20)。 3)粘液分泌性息肉 田中等人[77]作為獨立的疾病概念報告的病變。作為特征，呈現直徑1c m以下的半球狀隆起，在頂部分泌具有開口部、透明、粘度高的粘液，在開口部的內腔中發現了大小不同的絨毛狀突起，表面被小腸上皮覆蓋，但在內腔中有胃上皮，Brunner?s腺向息肉內腔開口等。根據開口部的大小以及胃上皮的分布，內鏡觀察結果從Ⅰ分類為Ⅳ型。沒有惡性的報告，也沒有治療的必要。 4)異位胰腺 從球部向主乳頭口側的下行部易發的含有胰腺組織的腫瘤狀病變。作為組織學分類，使用Heinrich的分類。即，胰的胰島、腺泡細胞、具有導管全部的Ⅰ型、缺少胰島的Ⅱ型、大致分為僅由導管和平滑肌纖維增生構成的Ⅲ型。內鏡圖像呈黏膜下腫瘤的形態，頂部多呈凹陷。利用超聲內鏡進行診斷是有用的，病變常位于第3層~4層的邊界不清晰、內部不均勻的低回聲腫瘤。通常，雖然沒有癥狀，可以進行過程觀察，但偶爾會并發出血和胰腺炎。
圖 十二指腸降部第二段異位胰腺 5)與Peutz-Jeghers型息肉 Peutz-Jeghers綜合征中發現的息肉相同，是以黏膜肌層增生和上皮增生為特征的孤在性隆起，是錯構瘤的一種。約半數發生在下行部，呈有蒂或亞蒂的形態。色調為白色，褪色，發紅色調多種多樣。表面結構也呈卷曲型（腦回型）或葉狀型，與腺瘤的鑒別困難的例子也很多。也有以確定診斷為目的進行內鏡切除的情況[78]。 總結 關于十二指腸腫瘤的診斷和治療，主要綜述了腺瘤、黏膜內癌和內鏡治療。關于上皮性腫瘤的內鏡、病理學診斷，現在都沒有明確的標準，我們認為有必要積累病例。并且，關于內鏡治療，以此為開端，希望對適應和并發癥對策等進行驗證。 |
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