肥胖是把“殺豬刀”，年紀輕輕也變老｜深度解析肥胖與衰老的關系

「極養視界」科普實驗室 原創出品

授權方可轉載

文章｜Ye Yuan MSc

校稿｜Xinyin PHD, RD   編審｜Haoran PHD

編輯｜Jiaqi Xu BS, RD  設計｜Fay

閱讀信息 ??

難度：★★★☆☆  類型：綜述  字數：4785

文章綱要

• 想長壽，適當瘦
  

• 肥胖的“多靶點”催老機制
  

  - 端粒受損

  - 免疫受損

  - DNA甲基化年齡／表觀遺傳老化

• 肥胖與衰老的共同表型

• 肥胖與年齡相關的疾病

• 極養君小結

• 極養視點

01

想長壽，適當瘦

肥胖是長壽的大敵，可以將提前死亡的風險增加1.45～2.76倍^[1]，最高可縮短20年的壽命^[2]！從細胞生物學的角度來看，肥胖與端粒長度縮短有關。與體重正常者相比，肥胖者的端粒減少了24bp，相當于8.8歲^[3]。

以上信息都提示肥胖與衰老有著密切的聯系，肥胖的特征及并發癥與衰老／年齡相關的疾病有著很大程度的共性。比如，在肥胖癥中所觀察到的壽命較短，其中一部分原因很可能是因為肥胖會加速衰老。肥胖和衰老還具有相似的表型，包括氧化還原失衡、線粒體功能障礙、大分子積聚、免疫力減弱和全身炎癥。因此，肥胖可能在從細胞到系統的多個層面加速衰老^[4]。

02

肥胖的“多靶點”催老機制

肥胖可以從多個層面上推動衰老，這其中主要包括縮短端粒長度、損害免疫系統、加速表觀遺傳衰老這幾個方面^[4]。

端粒受損

端粒是染色體末端的保護帽，除了通過正常的細胞分裂和DNA復制應激導致端?？s短外，肥胖還通過誘導氧化應激和加速每次復制的端粒侵蝕速率，進一步增強端?？s短^[3]。研究表明，30至39歲的成年期較高的BMI和體重增加與整個血細胞中較短的端粒長度有關^[5]。

免疫受損

免疫力與身體抵抗力、壽命息息相關。在成年動物中，肥胖會引起白細胞介素、巨噬細胞的吞噬、自然殺傷細胞的活性、淋巴細胞的增殖和巨噬細胞以及淋巴細胞的趨化性受到損害^[6]。

肥胖還會減少T細胞前體細胞并誘導促炎細胞因子基因表達，引起促炎T細胞的產生，促進內臟脂肪組織巨噬細胞浸潤；同時誘導卵泡B細胞向促炎年齡相關性B細胞分化，直接損害B細胞功能^[4]，且免疫細胞的衰老可能無法通過減肥來逆轉^[7]。

DNA甲基化(m)年齡／表觀遺傳老化

DNAm年齡不僅反映時間年齡，更反映生理年齡，還提示了機體組織或器官的生理狀況，所以DNAm表型可能是生理衰老的一個生物標志物，使我們能夠估計未來不同組織中由肥胖引起的衰老水平。而肥胖、老化和各種壓力會導致一個共同的結果——表觀遺傳老化^[4]。

一項縱向研究表明，BMI的增加與表觀遺傳年齡加速增加有關^[8]。肥胖的病理特征中的炎癥失調、DNA損傷增加和蛋白穩定性喪失都與DNAm表型相關，所以肥胖可能通過上述失調加速了DNAm的表型，從而誘發年齡相關疾病的早期發病和功能下降^[9]。

表觀遺傳的老化似乎很難被逆轉，減肥手術成功的患者體重明顯減輕并改善了代謝異常，但并沒有逆轉肝臟的表觀遺傳老化加速^[10]。雖然運動可以誘導脂肪組織DNA甲基化的全基因組變化，但這并不能影響脂肪組織的DNAm年齡。這些實驗結果與上述免疫系統的實驗結果一致，即體重減輕不能逆轉T細胞的衰老。

03

肥胖與衰老的“共享”表型

傳統意義上，衰老的生理機制和表型包括氧化還原失衡、細胞衰老、線粒體功能障礙、自噬不足、凋亡增加和炎癥反應增加。而肥胖則通過類似的機制誘發與年齡相關的疾病。

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氧化還原穩態&失衡：正常細胞代謝過程中線粒體會產生活性氧（ROS），其主要作用為氧化DNA和脂質，改變蛋白質的活性，破壞細胞結構、并作為重要的信號分子在維持體內平衡中發揮重要作用。當ROS處于正常水平時，調節神經內分泌代謝控制（如喂養和能量消耗），調節正常的血管功能，支持脂肪組織產熱。活性氧的產生超過抗氧化能力和/或處理活性氧的能力受損，就會發生氧化還原失衡^[4]。

氧化還原穩態

人體中不同細胞的ROS過量都會導致細胞過度損傷，增加衰老過程中患病的風險。同時，肥胖及攝入高熱量也會增加多種組織中ROS的形成，導致氧化還原失衡，進而誘發多種細胞組織的衰老（如下表）。

線粒體功能

長期處于ROS環境中的線粒體DNA及線粒體功能會受到損害。衰老、肥胖和/或久坐行為都會加重線粒體損害的程度，從而改變線粒體的形態和功能；而功能障礙的線粒體也會誘發線粒體功能障礙相關的衰老癥狀^[14]。

細胞自噬

細胞自噬被看作是促進細胞更新和延長壽命的促進因素，能通過分解胞質成分來維持細胞內細胞器的質量以保護細胞免受壓力^[15]。熱量限制和體育鍛煉會激活不同組織和器官的自噬。反之，肥胖使細胞自噬能力受損，導致各種組織中功能失常的細胞器和錯誤折疊的蛋白質過度積累，進而引發胰島素抵抗、內皮功能障礙和認知功能下降^[16]。

細胞凋亡

肥胖和衰老也與細胞凋亡有關。肥胖引起的氧化應激反應可引起小鼠線粒體mtDNA損傷、線粒體功能障礙、增加細胞質中細胞色素c水平，從而誘導心臟、肝臟、神經元、內耳、視網膜等多個部位的細胞凋亡^[17]。

04

肥胖與年齡相關的疾病

肥胖除了多方位參與人體整體的衰老過程，還會促進多種反應衰老的疾病的發展，從而增加隨著衰老而來的負擔。超重的人或肥胖的人可能在更年輕的時候就達到疾病的閾值，使人提前患上疾病并縮短壽命。

高血壓

BMI和中心肥胖都是高血壓發病的關鍵因素，60%以上的高血壓可以直接歸因于是肥胖癥引起的^[18]。在我們整個生命過程中，肥胖都可能增加高血壓的風險，兒童成人都是如此。另一方面，也有研究表明，體重每減少一公斤，收縮壓和舒張壓可分別減少1.05和0.92毫米汞柱^[19]。

認知能力下降

肥胖還與年齡相關的大腦功能衰退、腦白質萎縮有關。小鼠和人類實驗結果，都有提示肥胖可能通過突觸核蛋白聚集、病理蛋白修飾和神經炎癥加速神經退行性病變^[20,21]。

運動障礙

一項長達46年的縱向跟蹤研究表明，30至49歲的肥胖與活動障礙和日常生活活動風險增加兩倍以上有關。此外，肥胖男性(女性)在不受行動能力限制的情況下少活5.7年（5.02年）^[22]。

流感

年齡已被公認為流感及其并發癥的獨立危險因素，肥胖卻在這方面受到的關注較少，已有一些實驗證據提示肥胖也是流感的風險因素（如下表）。

肥胖和衰老還會影響流感疫苗的效力，肥胖人群對流感疫苗的免疫反應也被抑制，類似于衰老時期接種疫苗后抗體反應減弱，B細胞生產減少等反應，因此，肥胖人群患流感的風險更高，疫苗的保護作用更小^[27]。

肌萎縮

肌萎縮特征是肌肉質量和力量的進行性下降，并增加跌倒、骨折、身體殘疾和死亡等不良后果的風險。它在老年人中比較常見，而肥胖會促使骨骼肌結構和代謝的不利改變，從而導致肌肉質量和功能的下降。已有研究表明肥胖會引發脂肪向肌肉浸潤，而肌內的脂滴會阻礙骨骼肌的再生潛力和功能^[28]，且BMI與肌肉耐力呈負相關^[29]。

心血管疾病

在人類衰老的過程中，動脈粥樣硬化等心血管系統老化病變的常見表型，肥胖則可以加速這一衰老進程。已有臨床試驗提示肥胖增加各類心血管疾病患病風險。

機制

脂肪組織是我們人體重要的內分泌器官，其產生的瘦素，脂聯素，IL-6，MCP-1, TNF-α，和纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）過量可能會導致超聚合，高凝，低纖溶，進而加速動脈衰老的過程^[33]。

阿爾茲海默癥（AD）

肥胖對衰老過程中的認知力有一定程度的影響。小鼠實驗發現：??肥胖小鼠有突觸核蛋白聚集、病理蛋白修飾和神經炎癥加速神經退行性病變，在人類實驗中也發現肥胖會增加AD的發病風險。（如下表）

機制

• 肥胖與遺傳基因的相互作用促進淀粉樣蛋白形成已被一些實驗驗證。肥胖可能會與ApoE4基因相互作用，增加淀粉樣蛋白的積累；
• 同時肥胖相關基因（FTO）與apoE4相互作用，使得能量、脂肪攝入量增加與脂質代謝效率降低同時發生，形成惡性循環，將AD的患病風險提高3倍^[4,36]；
• 另外，肥胖還可能改變瘦素和中樞神經系統的炎癥信號，進而增加食物攝入量，淀粉樣蛋白的積累和微血管疾病的發生^[37]。

癌癥

肥胖也是癌癥發展的催化劑，一項英國癌癥研究中心的統計數據曾提示，70歲以上高癌癥風險的人群中內在風險因素（如年齡）僅占推動癌癥發作的10%-30%，而其他的則歸因于外在風險因素（如飲食、肥胖）^[38]。已有一定量的觀察性研究提示肥胖增加各類癌癥風險（如下表）。

機制

• 肥胖可通過促進ROS生成、炎癥和改變癌細胞分析信號來增加癌癥的風險。除了正常衰老過程積累的基因突變，肥胖還可能通過基因毒性狀態誘發額外的突變，從而加速癌癥的發生^[42]；

• 肥胖產生的代謝物（8-氧代-20-脫氧鳥苷、4-羥基壬烯醛和16α-羥基雌酮）也會增加基因的不穩定性和癌癥的發展^[43]；
• 中心肥胖伴隨的大網膜脂肪堆積，以及高脂肪飲食還可能增加癌細胞脂肪酸受體CD36表達，進而引發癌細胞轉移和自我更新^[44]。

05

極養君小結

通過上面從分子層面、病理機制、疾病關系的系統性介紹，我們可以看到肥胖和衰老的在各個方面的共通相似的病理學聯系，以及提供一定數據支持的人類實驗。肥胖與衰老的關系現在雖然還不是特別明朗，但我們可以總結出兩種假設：

• 其一是營養過剩導致的肥胖是加速衰老的罪魁禍首；
• 其二衰老和肥胖共同在營養過剩引起的細胞反應中互相作用影響。

不論是哪種假設，將肥胖看作是一種伴隨或促進衰老的疾病，可以讓我們更好的理解和制定更有效的治療肥胖和衰老相關疾病的策略。

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