一種快速、經濟、非侵入性的檢測和表征神經靜默的工具在診斷和治療許多疾 病方面具有重要的益處。我們提出了一種名為SilenceMap的算法，用于使用非侵入性頭皮腦電圖(EEG)信號揭示電生理信號或神經靜默的缺失。通過考慮不同來源對記錄信號功率的貢獻，并使用半球基線方法和凸譜聚類框架，SilenceMap允許使用相對少量的EEG數據快速檢測和定位大腦中的靜默區。SilenceMap在使用不到3分鐘的腦電圖記錄(13、2和11 mm對25、62和53 mm)以及對基于真實人體頭部模型的100個不同模擬靜默區域(12±0.7 mm對54±2.2 mm)進行估計方面，大大優于現有的源定位算法。SilenceMap為可訪問的早期診斷和持續監測人類皮質功能的改變的生理特性鋪平了道路。
1.簡述
本文利用數據相對較少的頭皮腦電(EEG)信號，為神經靜默的非侵入性檢測提供了理論和實驗支持。我們采用靜默或靜默區域這一術語來指代大腦組織中神經活動很少或沒有活動的區域。這些區域反映缺血、壞死或病變組織、切除的組織(例如，癲癇手術后)或腫瘤。皮質擴散去極化(CSD)也出現動態靜默區，這是大腦皮層緩慢傳播的靜默波。
腦電圖被越來越多地用于診斷和監測神經疾病，如中風和腦震蕩。用于檢測腦損傷的常用成像方法(例如磁共振成像(MRI)或計算機斷層掃描)不是便攜式的，不是為連續(或頻繁)監視而設計的，在許多緊急情況下難以使用，甚至可能在許多國家的醫療機構中不可用。然而，許多醫學場景可以受益于便攜式、頻繁/持續的神經靜默監測，例如，檢測腫瘤或病變大小/位置和CSD傳播的變化。然而，非侵入性頭皮腦電圖在緊急情況下可以廣泛使用，甚至可以在現場部署，但只有幾個限制。與其他成像方式相比，它安裝簡單快捷，攜帶方便，成本較低。此外，與MRI不同的是，EEG可以從體內植入金屬物體的患者身上記錄下來，例如起搏器。
源定位VS靜默定位。腦電圖的一個持續挑戰是源定位，即根據頭皮腦電圖記錄確定潛在神經活動的位置的過程。挑戰主要來自三個問題：(i)問題的性質不明確(傳感器很少，源的可能位置很多)；(ii)大腦和頭皮之間的距離和層的空間低通濾波效應；以及(iii)噪聲，包括外部噪聲、背景腦活動以及偽像，例如心跳、眼球運動和咬合下巴。在應用于神經科學數據的源定位范例中，例如在事件相關電位范例中，頭皮EEG信號在事件相關試驗上聚集以求出背景腦活動和噪聲的平均值，從而允許提取跨試驗一致的信號活動。靜默區的定位帶來了額外的挑戰，其中最重要的是如何處理背景腦活動：雖然在源定位中它通常與噪聲歸為一類(例如，有文章指出：“腦電數據總是受到噪聲的污染，例如，外源性噪聲和背景腦活動”)，在靜默定位中，估計背景活動存在的位置是直接感興趣的，因為靜默定位的目標是將正常的大腦活動(包括背景活動)從異常靜默中分離出來。因為源定位忽略了這種區別，正如我們在下面的實驗結果中所展示的那樣，經典的源定位技術，例如多信號分類(MUSIC)、MNE(MNE)和標準化低分辨率腦電磁層析成像(SLORETA)，即使在適當的修改之后，也不能定位大腦中的靜默(“方法”詳細說明了我們對這些算法的修改)。
為了避免平均背景活動，我們估計了每個源對所有電極上記錄的EEG的貢獻。這一貢獻是以平均功率感而不是平均值來衡量的，因此保留了背景腦活動的貢獻。我們的靜默定位算法，稱為SilenceMap，估計這些貢獻，然后使用工具量化我們對靜默區域的假設(連續、靜默區域的小尺寸，并且僅位于一個半球)來定位它。正因為如此，另一個不同之處出現了：靜默定位可以使用更多的時間點(比典型的源定位)。例如，采樣頻率為512 Hz的160秒數據為SilenceMap提供了大約81,920個要使用的數據點，提高了信噪比(SNR)，而源定位技術通常僅依賴于幾十個與事件相關的試驗來平均和提取跨試驗一致的源活動。
此外，我們還面臨兩個額外的困難：缺乏背景腦活動的統計模型，以及參考電極的選擇。第一種情況是通過包括基線記錄(在沒有靜默的情況下；我們在實驗結果中沒有基線)或利用半球基線來處理第一種情況，即在相對于縱向裂縫對稱放置的電極上測得的功率大致相等(見圖1B)。雖然這里使用的半球基線提供了相當精確的重建，但我們注意到這個基線只是一個近似值，實際的基線有望進一步提高精度。第二個困難是相關的：為了在功率上保持這種近似的半球對稱性，最好利用縱裂頂部的參比電極(見圖1A)。利用這些改進，我們提出了一種迭代算法，使用相對較少的數據來定位大腦中的靜默區。在模擬和真實數據分析中，SilenceMap在定位準確性方面優于現有的算法，該算法僅使用128個電極上160秒的腦電信號來定位三名接受手術切除的參與者的靜默區域。
2.結果
SilenceMap通過兩個步驟定位靜默區：(1)第一步在低分辨率源網格中找到一個連續的靜默區，假設在此分辨率下，源在空間上是不相關的。在這個低分辨率的網格中，假設源是充分分開的，一個合理的近似是假設它們有獨立的活動(更多細節見“方法”)。我們定義了腦源對記錄的頭皮信號(β)的貢獻，即β越大，腦源對頭皮電位的貢獻越大。然而，β并不是衡量貢獻的完美指標，因為它是基于對非靜默源的相同分布假設來定義的，這在現實世界中是不成立的。因此，使用β不會揭示靜默源，即β的最小值(圖1D中的黃色區域)可能不位于靜默區。然而，仔細觀察大腦下表面的β值(圖1D)，發現在靜默區(右枕顳葉)有很大的半球顏色差異。這促使我們使用半球基線，即，代替使用β，我們使用β，這是鏡像源的β值的比率，例如，對于遠離靜默區的(AL，AR)源對，β接近1(紅色源)，而對于(BL，BR)，其中BRI位于靜默區(見圖1D)，該比率接近于零(黃色源)。基于低分辨率網格中的凸譜聚類(CSpeC)框架25-27來定位連續的靜默區。(2)SilenceMap的第二步采用上述局部靜默區作為高分辨率網格的初始猜測。然后，通過迭代，基于估計的信源協方差矩陣Cs來定位靜默區，直到定位的靜默區的質心(COM)收斂(更多細節見“方法”和圖1E)。SilenceMap的所有步驟以及患者UD的中間結果匯總在圖1中。我們在補充圖1和補充圖2中分別包括了患者SN和OT的類似概述數字。基于模擬數據集和真實數據集，通過嚴格的實驗驗證了SilenceMap的性能。我們測試了SilenceMap在有基線和無基線的情況下的穩健性，在不同的場景中，例如，不同大小和位置的靜默區，不同的EEG參考電極，以及基于視覺和靜止EEG數據集(見圖1A)。最后，我們使用一個真實的數據集來探索我們的半球對稱性假設的有效性。
 圖1 包含基線算法概述的SilenceMap
2.1定位性能指標
在所有實驗中，我們使用了三個性能指標來確定沉默定位任務的準確性：(i)質心(COM)距離(ΔCOM)，(ii) Jaccard指數(JI)和(iii)大小誤差(Δk)。
2.2模擬
根據我們在“方法：問題陳述”中所做的假設，我們模擬了神經靜默區的腦電數據，并量化了SilenceMap的性能。
2.2.1模擬結果
我們模擬了100個不同靜默區域的頭皮差別記錄。我們在模擬中考慮了兩種情景：(i)非靜音源活動的平坦功率譜密度(PSD)分布，以及(ii)“真實PSD”分布表1總結了仿真結果。根據測試結果，SilenceMap的性能優于最先進的信源定位算法：與性能最好的改進信源定位算法相比，SilenceMap的平均COM距離縮短了42 mm，平均重疊(JI)提高了41%，尺寸誤差降低了253%。此外，SilenceMap在平面PSD和真實PSD上表現出非常相似的性能。我們的模擬假設大腦來源的分布是相同的。注意到有基線的SilenceMap比沒有基線的SilenceMap性能要好得多，在我們看來，這個假設遠遠不準確。
2.2.2 SilenceMap與震源定位算法的比較
我們還比較了SilenceMap在不同模擬場景和真實實驗中的性能，以及針對靜默定位任務而改進的最新信源定位算法。根據表1的仿真結果，在改進的信源定位算法中，SLORETA算法的最小平均COM距離為54 mm，MUSIC算法的最大平均重疊為9%(JI=0.09)，最小的平均尺寸誤差為284%(Δk=2.84)。對于靜默定位任務，這一性能仍然很差，而基于表1中的模擬結果(ΔCOM=12 mm，JI=0.5，Δk=0.31)，SilenceMap顯示出良好的性能。顯然，源定位算法，即使在修改之后，在定位靜默的神經區域方面也表現不佳。
 2.3真實數據
我們還比較了SilenceMap和改進的源定位算法的性能，這些算法基于一個真實的數據集，這些患者接受了肺葉切除手術，并且在他們的大腦中有一個明確定義的切除區域。
2.3.1數據
我們使用BioSemi ActiveTwo系統記錄EEG信號，采樣頻率為512 Hz，使用128個電極帽，電極位于標準10-5系統35的基礎上。
2.3.2被試
這項實驗招募了三名男性兒科患者。左半球切除2例(SN和OT)，右半球切除1例(UD)。其中兩名患者(OT和UD)接受了肺葉切除術以控制耐藥癲癇，第三名患者(SN)在出生第一天就進行了緊急腦血腫清除手術。這些參與者的MRI掃描如圖2所示，切除的部分可以看到大的不對稱暗區。圖3的第一行顯示了在三個參與者的對稱大腦模型中提取的地面真實靜默區域。
2.3.3真實數據集的結果
我們將SilenceMap與改進的源定位算法(即MNE、MUSIC和sLORETA)一起應用于三名被試的預處理EEG記錄，并通過與從這些患者的術后MRI掃描中提取的地面真實區域進行比較來計算靜默定位的性能(見圖2)。圖3顯示了局部靜默區(以紅色顯示在灰色半透明的大腦上)以及它們的地面真實區域和相應的性能指標。基于REST數據集，采用半球基線的SilenceMap比改進的源定位算法性能更好：與源定位算法中性能最好的算法相比，UD、SN和OT的COM距離分別減少了12 mm、46 mm和42 mm。它還將UD、SN和OT的重疊(JI)分別提高了22%、49%和37%，將大小估計分別提高了122%、42%和59%。帶基線的SilenceMap在基于REST集的ΔCOM=2 mm、JI=0.570和Δk=0.25時表現良好，基于視覺集的ΔCOM=3 mm、JI=0.654和Δk=0.09時表現良好。將SilenceMap的可視和REST數據集的結果與基線進行比較，結果顯示，正如預期的那樣，局部靜默區域基本保持不變。咬合被認為是對大多數腦電圖電極信號產生不利影響的最嚴重的偽影之一。
與模擬結果不同，在沒有基線的情況下，SilenceMap無法定位真實數據集上的靜默區域。對此的一種解釋是，在設計算法時假設源的分布是相同的，這在真實數據中是不成立的。顯然，使用半球基線的算法有利于更好的定位。
 圖2 真實數據集3位被試的結構MRI
 圖3 SilenceMap在真實腦電數據集上的性能
2.4有基線的SilenceMap中半球對稱性假設的有效性
SilenceMap中使用的半球基線方法是基于大腦健康部分的腦源活動的近似半球對稱性假設。為了進一步探索這一假設的有效性，我們根據一名神經健康對照參與者(DH，男性，25歲)的頭皮平均功率來量化這種半球對稱性，他們的腦電圖數據是使用與患者相同的方案收集的(腦電圖記錄方案見圖1A)。不包括縱裂上的10個電極(圖1A中的紅色電極)，我們計算了相對于縱裂對稱的成對頭皮電極的平均功率絕對差(MAD)，例如(C1，C2)，(T7，T8)等。
根據圖4，基于設置為4.1(μV)2的REST來計算對照參與者的MAD，而對于具有靜默區的UD、SN和OT患者的MAD分別為23.3MAD、14.2MAD、16.5MAD(μV)2。與患者相比，對照組受試者的大腦半球頭皮力差異明顯較小，證實使用大腦半球基線有助于定位任一大腦半球的靜默區。
SilenceMap可以利用相對較少的腦電數據來定位靜默區。正如我們在這一節前面所展示的，SilenceMap僅基于160秒的腦電數據就成功地定位了靜默區域。雖然這已經很小了，但是如果我們縮短這個時間跨度，SilenceMap的表現會如何呢？為了理解這一點，我們搜索了[20，40，80,120,160]秒的時間跨度，量化了每個時間跨度的性能。對于UD，80s的數據表現出與160s幾乎相同的性能(ΔCOM=17 mm，JI=0.382，Δk=0.3)，而40s表現出顯著的降低。對于SN，在不影響定位性能的情況下，最小可能數據量僅為40s(ΔCOM=9 mm，JI=0.440，Δk=0.2)，而對于OT，這是160s，這可能是因為OT的腦電記錄有噪聲。然而，160s的上限仍然是一個相對較短的信號采集時間。
在臨床應用中，可能需要對神經沉默進行快速記錄和定位。EEG的安裝步驟耗時。近年來，便攜式和快速管理的EEG系統以及快速和實時的預處理和偽影去除技術取得了進展。這些發展與SilenceMap(<3分鐘的腦電記錄)一起，以及獲得足夠的計算能力，可以實現快速的靜默定位。
 圖4頭皮平均功率的半球對稱性量化。
2.5利用對稱的大腦模型引入了靜默定位的誤差
對人腦的形態學研究表明，大腦皮質不對稱，以及它如何受到年齡、性別和神經疾病等因素的影響。在這里，我們使用的是接受切除的患者的對稱大腦模型，因為這些患者的術前MRI掃描是不可用的(最初可能甚至不是對稱的)。圖5顯示了對稱的大腦模型以及三個患者的原始模型。為了用對稱模型來量化沉默定位中引入的誤差，而不是原來的模型，我們計算了切除半球的完整部分的源/節點到結構保留的半球的相應源/節點的平均距離，這些源/節點通過縱向裂縫鏡像(見圖5)。在計算對稱腦模型和原始腦模型之間的平均距離時，我們排除了大腦的切除部分。為了確保這一平均距離不受排除切除區域的影響，我們還使用開源MRI數據庫(OASIS-1)計算了三名健康對照(完整的大腦)的大腦半球距離(見圖5)。在功能磁共振成像研究中，可接受的運動和體素位移，特別是在兒童和青少年的掃描中，通常高達3mm。由于對稱人腦模型與原始人腦模型的平均距離小于3 mm，因此使用對稱人腦模型進行靜音定位似乎是一種合理的選擇。
 圖5對稱大腦模型與原始大腦模型的平均距離
2.6磁共振結構分割中誤差的影響
腦損傷患者的結構MRI掃描的分割是復雜的，并且標準的結構分割技術(例如，Freesurfer)可能在靜默定位中引入錯誤。標準分割方法使用從手動或半自動注釋的健康大腦地圖集提取的解剖學先驗。然而，受損大腦的解剖學，特別是在嚴重損傷或大范圍切除之后，與健康大腦的解剖學有很大的不同。為了解決這個問題，我們使用了開源軟件AFNI，該軟件旨在改善腦部病變和/或腫瘤患者的掃描分割。此外，我們使用專門設計的腳本在我們的數據集中分割患者的結構MRI掃描。最后的結果表明標準技術(在freesurfer中使用)在我們的參與者的MRI分割中表現得相當好，并且對靜默定位錯誤沒有實質性的貢獻。
3.討論
在本文中，我們介紹了SilenceMap，這是一種基于非侵入性頭皮EEG信號定位大腦中連續靜默區域的算法。這里介紹的關鍵技術思想包括確保背景大腦活動與靜默分離，使用半球基線，仔細參考，以及利用凸優化框架進行聚類。我們比較了SilenceMap在刺激和真實數據方面的表現，這些數據包括三名接受皮質切除的患者的結構性MRI掃描。SilenceMap的性能大大優于經過適當修改的最先進的源定位算法，如MNE、MUSIC和SLORETA，并將距離誤差(ΔCOM)降低了46毫米，所需的腦電信號采集時間小于3分鐘。我們還探索了在算法計算中引入的潛在錯誤，例如，由于我們的半球基線假設、結構性MRI數據分割不精確，或者由于不準確地評估腦到頭骨的傳導性。我們的進一步分析揭示了SilenceMap對這些挑戰的健壯性。總之，這些發現表明，SilenceMap有相當大的潛力，可以更廣泛地采用，這種基于EEG的靜默定位方法可以用于諸如MRI和計算機斷層掃描等常見成像方式不適用和/或不可用的情況。 |
