誰更好？小細胞肺癌免疫治療PD-1 VS PD-L1

昵稱27774249 2021-08-16

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廣泛期小細胞肺癌 (ES-SCLC)患者接受姑息化療的5年生存率僅1-2%。在過去的20年里，依托泊苷聯合順鉑或卡鉑一直是ES-SCLC患者的標準一線治療方案，免疫療法時代的到來為我們提供了新的治療選擇。IMpower133研究和CASPIAN研究證明了抗PD-L1單抗聯合化療的協同抗腫瘤作用，顯著延長ES-SCLC患者的總生存期。基于這兩項研究結果，PD-L1抑制劑聯合化療被美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）臨床實踐指南推薦為ES-SCLC患者的一線治療。

而此前PD-1抑制劑聯合化療已在多個隨機對照試驗（RCT）中顯示出對非小細胞肺癌(NSCLC)的抗腫瘤活性，但SCLC中的數據相對較少。KEYNOTE-604研究報道了抗PD-1單抗聯合化療在統計學上改善了PFS。另一項2期RCT顯示，抗PD-1單抗聯合化療顯著延長PFS和OS。然而，PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑聯合化療是否具有相似的療效和安全性仍存在爭議。

2021年7月23日在線發表在Cancer immunology, immunotherapy雜志（IF：6.968）上的一項meta分析評估了PD-L1抑制劑+化療（以下簡稱PD-L1+化療）和PD-1抑制劑+化療（以下簡稱PD-L1+化療）在ES-SCLC一線治療中的差異。

研究方法

合格研究標準：

檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館和主要腫瘤學會議（ASCO、ESMO、AACR、WCLC）的相關研究。研究的篩選由兩名研究人員獨立進行，如果在選擇過程中有任何分歧，將由第三名研究人員進行判斷。

數據提取：

從每項研究中提取以下信息并制成標準表格：(1)試驗詳細信息（研究ID、患者特征、治療方案等）；(2)結果，即總生存期(OS)、無進展生存期(PFS)、客觀緩解率(ORR)和不良事件(AEs)。研究者提取了OS和PFS的危險比(HR)及其95%置信區間(95%CI)，以及ORR和AEs的相對風險(RR)。

統計分析：

研究者直接比較了免疫檢查點抑制劑(ICIs)加化療與單獨化療，間接比較了PD-L1+化療與PD-1+化療。直接比較中，PFS和OS的HRs采用逆方差加權法合并，ORR和AEs的二分類數據RR、95% CI和P值采用Mantel Haenszel法進行合并。通過χ²檢驗和I²統計值確定研究的異質性:如果χ²檢驗中I² < 50%或P > 0.10表明研究間不存在顯著異質性，采用固定效應模型，否則使用隨機效應模型。在間接比較中，使用頻率統計法。

研究結果

符合要求的研究特征：

本研究共納入4項RCT：2項研究抗PD-L1抗體+化療vs單獨化療的療效，另2項研究抗PD-1抗體+化療vs單獨化療的療效。表1總結了納入的隨機對照試驗的主要特征及其結果。

PD-L1/PD-1抑制劑+化療vs單獨化療的直接比較：

直接比較中，無論PD-L1+化療還是PD-1+化療，與單獨化療相比均顯著延長患者PFS和OS。

然而，無論PD-L1+化療還是PD-1+化療，與單獨化療相比ORR均無顯著差異。

在安全性分析中，無論PD-L1+化療還是PD-1+化療，與單獨化療相比，任何級別AEs、≥3級AEs和治療相關死亡的發生率均無顯著差異。
但化療聯合PD-1抑制劑增加了因不良反應停止治療的概率。

PD-L1+化療vs PD-1+化療的間接比較：

間接比較顯示，PD-L1 +化療與PD-1 +化療的OS、PFS、ORR均相當。

AEs分析表明，PD-L1+化療與PD-1+化療的AEs總發生率也相似。
但在接受治療的患者中，PD-L1+化療因AEs停藥的發生率較PD-1+化療低，發生肺炎的風險也有降低的趨勢。

OS的亞組分析：

有3個研究進行了亞組分析，除了基于基線腦轉移狀態的亞組外，PD-L1+化療與PD-1+化療相比，大多數亞組都可以看到一致的OS獲益。
對于沒有腦轉移的患者，無論PD-L1+化療還是PD-1+化療，均優于單獨化療；對于有腦轉移的患者，PD-L1+化療與單獨化療相比有明顯的獲益趨勢，而PD-1+化療則顯示出劣于單獨化療的趨勢。
因此間接分析顯示，相對于PD-1+化療，PD-L1+化療更傾向于降低有腦轉移的患者的死亡風險（但由于KEYNOTE-604中腦轉移亞組的樣本量較小，對該結果應謹慎解讀）。

討論

可能的機制：

一項已發表的meta分析顯示，在NSCLC中，與PD-L1+化療相比，PD-1+化療能顯著降低患者的死亡風險(HR: 0.66, 0.48~0.90)。其中機制尚不明確，但可能的原因之一是PD-1與PD-L2的相互作用也可能抑制T細胞的活化。而在本文對于SCLC的研究分析中，結果顯示兩者在OS和PFS沒有顯著差異。可能的解釋是，SCLC和NSCLC的免疫微環境不同，如PD-L1在SCLC中表達通常較低或無表達。另一種可能的解釋是，PD-L1結合兩個受體PD-1和B7.1 (CD80)，而腫瘤相關樹突狀細胞(DCs)上的B7.1通過與CD28相互作用，是增強T細胞啟動的關鍵共刺激分子。PD-L1抑制劑比PD-1抑制劑更能通過阻斷DCs上的PD-L1來解放B7.1受體，從而進一步激活DCs功能，幫助啟動抗癌T細胞免疫。

生物標志物：

盡管PD-L1表達被認為是各瘤種中ICIs應答的潛在預測生物標志物，但PD-L1表達在SCLC中預測PD-L1/PD-1 +化療療效的可靠性較差。其中一個原因是，SCLC的活檢樣本通常很小，并且以壞死區域為主。另一個原因是，與NSCLC不同，PD-L1在SCLC中主要表達于腫瘤浸潤免疫細胞(IC)而非腫瘤細胞(TC)。

腫瘤突變負荷(TMB)是SCLC免疫微環境的另一個特征。但在納入的四個試驗中，TMB的預測價值僅在IMpower133中進行分析，不能進行匯總。需要更多的數據來揭示血液TMB或組織TMB在SCLC中的預測價值。其他生物標志物，如腫瘤微環境、腸道微生物學、宿主免疫狀態等也尚需進一步研究。

本研究的意義：

本研究應該是第一個專門研究PD-L1+化療與PD-1+化療在ES-SCLC患者中的差異的meta分析。雖然本研究表明PD-1+化療和PD-L1+化療的臨床效果相似，但由于PD-L1+化療和PD-1+化療之間沒有前瞻性的頭對頭研究比較，一線使用PD-1+化療治療ES-SCLC仍需謹慎。然而這樣的前瞻性研究很可能不會開展，這使得這種間接比較對于滿足當前的臨床需求很重要。本研究的結果為PD-1+化療在SCLC中的應用提供了治療選擇的證據。

結論

在目前有限的數據基礎上，本研究提示PD-L1+化療和PD-1+化療在ES-SCLC中的OS、PFS、ORR沒有顯著的統計學差異。
PD-L1+化療在減少因AEs和肺炎而中斷治療的風險方面顯示出統計學上更好的安全性。

參考文獻

Yu Hui,Chen Ping,Cai Xiuyu et al. Efficacy and safety of PD-L1 inhibitors versus PD-1 inhibitors in first-line treatment with chemotherapy for extensive-stage small-cell lung cancer.[J] .Cancer Immunol Immunother, 2021