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一文看懂PD-1/PD-L1抑制劑在SCLC領域的應用差別。 小細胞肺癌（SCLC）是一種惡性程度高、侵襲性強，容易出現轉移、預后差的惡性腫瘤。SCLC對化療的敏感性較高，很長一段時間以來，SCLC的治療都是以化療為主。但盡管化療的初始療效較好，SCLC患者仍然容易出現復發甚至發生遠處轉移，其3年總生存（OS）率只有5.8%[1]。近些年，免疫治療的出現為SCLC的治療帶來了新的契機，部分免疫檢查點抑制劑（ICI）已經通過臨床研究證實了其療效和安全性，并獲批成為廣泛期SCLC的一線治療方案。 目前主要的ICI包括程序性死亡受體 1（PD-1）抑制劑和程序性死亡配體 1（PD-L1）抑制劑。但兩種類型的抑制劑在SCLC中的療效卻不盡相同，本文將從不同角度詳細闡述PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑在SCLC中的應用。 PD-1/PD-L1抑制劑研究結果喜憂參半 為了驗證PD-1抑制劑治療SCLC的療效，有多項臨床研究進行了相關探索。CheckMate 331研究[2]是一項隨機、開放的III期研究，針對一線治療后復發的SCLC評估納武利尤單抗對比化療的療效。CheckMate 451研究[3]是一項雙盲III期臨床研究，評估了納武利尤單抗聯合伊匹木單抗和納武利尤單抗單藥作為廣泛期SCLC一線化療后的維持治療的療效。KEYNOTE-604研究[4]是一項隨機、雙盲的III期臨床研究，該研究比較了帕博利珠單抗聯合依托泊苷+鉑（EP）和安慰劑聯合EP治療未經治療的廣泛期SCLC。 然而，盡管研究者對PD-1抑制劑開展了如此多的相關研究，結果卻不盡人意。CheckMate 331、CheckMate 451研究中OS未達到預期的獲益，KEYNOTE-604研究中無進展生存期（PFS）雖然得到了顯著改善，但主要終點OS無統計學意義。基于此，納武利尤單抗和帕博利珠單抗先后被撤回了在美治療SCLC的的適應癥批準。 與PD-1抑制劑令人遺憾的結果不同，PD-L1抑制劑讓廣泛期SCLC患者看到了希望。IMpower133研究[5]帶領免疫治療正式進入了SCLC領域。該研究探索了阿替利珠單抗聯合EP在既往未接受過治療的廣泛期SCLC中的療效。研究結果顯示，阿替利珠單抗聯合化療可提高患者的PFS和OS。而另一項CASPIAN研究[1]將IMpower133研究的結果再次拔高，該研究評估了度伐利尤單抗聯合EP與單獨EP作為廣泛期SCLC一線治療的療效和安全性，在經過3年長期隨訪數據更新后，其3年OS獲得了前所未有的突破，度伐利尤單抗聯合化療組的3年OS率超過了單獨化療組的3倍，達17.6%（17.6% vs 5.8%）。
圖1. CASPIAN研究度伐利尤單抗+EP組和EP組的OS數據 同為免疫治療，PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑 到底有何不同？ 同是ICI，為何PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑的差別如此之大呢？ CASPIAN研究顯示，SCLC患者中腫瘤細胞表達PD-L1≥1%的僅有5%，免疫細胞表達PD-L1≥1%的僅有22%[6]。這有可能是造成PD-1對SCLC療效不佳的原因之一。 而PD-L1抑制劑可以通過解除樹突狀細胞（DC）的自我抑制，克服PD-L1低表達，強化抗腫瘤免疫應答。PD-L1抗體與DC細胞表面的PD-L1結合，讓原本與PD-L1結合的共刺激分子B7-1暴露出來，與T細胞上的CD28分子結合，從而更好地激活T細胞，發揮殺傷腫瘤的作用。 由于SCLC患者的PD-L1表達較低，所以解除DC細胞自我抑制或許是PD-L1抑制劑在SCLC中比PD-1更適合的原因所在。
圖2. PD-L1抗體與DC細胞結合激活T細胞的過程 此外，PD-L1抑制劑雖然可與腫瘤細胞表面PD-L1結合并激活免疫細胞殺傷腫瘤細胞的能力，但并不會阻斷PD-1與免疫細胞表面的PD-L2通路，保留了免疫細胞自身的免疫調節功能，因而可以降低不良反應的發生率。PD-L1抑制劑還可與PD-L1結合并阻斷PD-L1與PD-1和CD80（B7-1）的相互作用，避免免疫抑制。一項Meta分析顯示，與PD-1抑制劑相比，使用PD-L1抑制劑的免疫相關肺炎發生率更低。 CASPIAN研究：廣泛期SCLC患者的新希望 CASPIAN研究更新的3年長期隨訪結果夯實了度伐利尤單抗聯合EP方案在廣泛期SCLC一線治療中的地位。該研究中位隨訪達39.4個月，且與化療組相比，度伐利尤單抗聯合化療組的OS仍顯著獲益（12.9個月 vs 10.5個月，HR：0.71，P=0.0003），降低死亡風險29%。此外，CASPIAN研究也分析了中國隊列的數據，結果顯示出與全球隊列一致的獲益趨勢，且降低了更多的死亡風險（35%）。 表1. 中國隊列度伐利尤單抗+EP組和單獨EP組的死亡風險數據
臨床用藥，特別是惡性腫瘤用藥，在療效得到保障的同時，安全性也是臨床醫生和患者關注的一大重點。而CASPIAN研究同時達成了兩大目標。度伐利尤單抗聯合化療組的總體安全性與單獨化療組不分伯仲，3-4級不良事件（AE）、AE導致停藥、AE致死事件的發生率相似。且與1年隨訪情況相比，3年隨訪時的嚴重AE、致死性AE變化甚微，度伐利尤單抗聯合化療方案的長期安全性良好。 度伐利尤單抗聯合化療方案在廣泛期SCLC領域已取得了不小的突破，這讓研究者們看到了度伐利尤單抗的價值，那么度伐利尤單抗對應局限期SCLC是否也能有類似的療效呢？一項度伐利尤單抗聯合同步放化療治療局限期SCLC的II期研究（NCT03585998）[7]顯示，與歷史對照相比，度伐利尤單抗聯合同步放化療可顯著改善PFS。度伐利尤單抗對比安慰劑用于同步放化療后未進展的局限期SCLC患者的全球III期臨床試驗（ADRIATIC研究）目前正在進行中，值得期待。除此之外，SCLC的免疫治療其他相關研究也正在逐步開展，期待取得令人滿意的結果。 天津醫科大學第二醫院腫瘤專家王海濤教授帶來關于PD-L1抑制劑的看法 PD-L1抑制劑在廣泛期SCLC領域的陸續成功，可能得益于獨特的作用機制，PD-L1抑制劑不僅能阻斷PD-1/PD-L1通路，還能解除DC細胞的自我抑制，激活T細胞。盡管SCLC治療目前仍有許多困難，但IMpower133研究和CASPIAN研究已為SCLC開辟了一條免疫治療新通路，為患者帶來長生存和安全性的雙重獲益，期待未來有更多可獲益的研究結果讓患者在SCLC這條路上繼續前行。 專家簡介
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