donanemab用于治療早期阿爾茨海默氏癥(AD)，β淀粉樣斑塊清除越多與認知能力下降程度越低高度相關。  阿爾茨海默氏癥-AD（圖片來源于：tecake.in） 2021年10月26日訊 /生物谷BIOON/ --禮來（Eli Lilly）近日宣布，已啟動向美國食品和藥物管理局（FDA）滾動提交生物制品許可申請（BLA），尋求加速批準單抗藥物donanemab，用于治療早期阿爾茨海默氏癥（AD）。此外，該公司還宣布，計劃啟動一項頭對頭3期臨床試驗（TRAILBLAZER-ALZ 4），在早期有癥狀AD患者中開展，比較donanemab與渤健/衛材AD藥物Aduhelm（aducanumab）清除大腦淀粉樣斑塊的優越性。該試驗的患者入組預計將在今年開始。今年8月，禮來表示，2期試驗數據表明，在清除淀粉樣斑塊方面，donanemab比Aduhelm更有效。 donanemab是一種靶向N3pG（一種修飾類型的β淀粉樣蛋白）的單克隆抗體。今年6月，美國FDA授予了donanemab突破性療法認定（BTD）。此次BLA提交，基于2期TRAILBLAZER-ALZ研究（NCT03367403）的結果。今年1月公布的數據顯示：在早期有癥狀AD患者中，與安慰劑相比，donanemab治療顯著延緩了認知能力和日常功能綜合指標的下降。 今年7月，禮來在2021年阿爾茨海默病協會國際會議（AAIC? 2021）上公布了TRAILBLAZER-ALZ研究2項新的探索性分析。第一項分析顯示，接受donanemab治療后，淀粉樣斑塊清除變化越大與認知能力下降程度越低高度相關，在治療24周時斑塊清除率越高的患者，tau進展越少。第二項分析顯示，donanemab治療在12周內可快速降低血漿P-tau217，這是一種反映AD病理生理學的生物標志物。這些新的探索性分析結果，進一步證明了donanemab減緩早期有癥狀AD患者疾病進展的潛力。重要的是，這些數據將donanemab的作用機制、斑塊清除與臨床結果和腦tau病理學的積極影響聯系了起來。 TRAILBLAZER-ALZ是一項隨機、安慰劑對照、雙盲、多中心的2期研究，旨在評估donanemab治療早期有癥狀AD的安全性、耐受性和療效。該試驗入組了272例患者，這些患者是根據認知評估以及淀粉樣斑塊成像和tau成像進行選擇的。研究的主要終點是從基線到第76周綜合阿爾茨海默病評定量表（iADRS）的變化。iADRS是一種臨床綜合工具，結合了認知測量工具——阿爾茨海默病評估量表認知子量表（ADAS-Cog13，認知能力），以及功能測量工具——阿爾茨海默病合作研究-工具性日常生活活動能力（ADCS-iADL，功能能力）。關鍵次要終點包括：從基線到第76周，ADAS-Cog13、ADCS iADL、簡易精神狀態檢查表（MMSE）、臨床癡呆評定量表項目總和（CDR-SB）評分的變化。其他次要生物標志物終點包括從基線到第76周腦淀粉樣蛋白沉積和腦tau沉積的變化。 今年1月公布的結果顯示，研究達到了主要終點：從基線至第76周iADRS評分變化，donanemab組與安慰劑組相比，下降延緩了32%。與安慰劑相比，donanemab在測量認知能力和功能能力的所有預先指定的次要終點上也顯示出一致的改善，但在每個次要終點上沒有達到名義統計學顯著性。 通過靶向N3pGβ淀粉樣蛋白，donanemab治療已被證明能迅速導致淀粉樣蛋白斑塊的高水平清除，正如淀粉樣蛋白成像所測量的。在TRAILBLAZER-ALZ研究中，治療第76周，donanemab組患者顯示淀粉樣斑塊減少84個單位（按Centiloid量表測量），而基線檢查時為108個單位（低于25個單位是典型的陰性淀粉樣蛋白掃描）。在這項研究中，一旦患者的斑塊水平連續2次低于25個單位或任何一次低于11個單位，就停止donanemab治療，轉而接受安慰劑治療。該研究中，donanemab的安全性與I期研究數據的觀察結果一致，觀察到了淀粉樣蛋白相關影像異常（ARIA），這與淀粉樣蛋白斑塊清除抗體一致。在donanemab治療組中，27%的受試者出現淀粉樣蛋白相關的影像學異常-水腫（ARIA-E），6%的受試者出現癥狀性ARIA-E。  AD患者大腦中存在β淀粉樣斑塊（圖片來源：hysiciansweekly.com） AAIC? 2021會議上公布的第一項分析顯示，在治療24周期間，donanemab誘導早期有癥狀AD患者淀粉樣斑塊迅速減少，在基線檢查時斑塊負荷最嚴重的患者清除最快。在24周時達到淀粉樣斑塊完全清除（定義為淀粉樣蛋白水平<24.1CL）的患者子集能夠比其他患者更早停止或減少donanemab劑量。在24周時淀粉樣斑塊完全清除并盲法改用安慰劑的患者中，在接下來的一年里，暴露-反應模型顯示出最小的淀粉樣蛋白再積聚。 此外，與安慰劑相比，在24周時達到早期完全淀粉樣斑塊清除狀態的患者中，76周時的氟尿嘧啶正電子發射斷層掃描（PET）顯示，在76周內額葉、頂葉和顳葉腦區的tau擴散（AD進展的預測性生物標記物）顯著減少。 24周時淀粉樣斑塊的更大變化也與改善的綜合阿爾茨海默病評定量表（iADRS）評分有關，iADRS評分是一種經過驗證的綜合測量方法，結合了2種成熟的儀器，用于評估AD臨床試驗中的認知和日常功能。此外，藥代動力學/藥效學模型顯示，淀粉樣斑塊的相對清除率越高，臨床獲益越大。 第二項分析：該分析集中于血漿P-tau217（tau在217蘇氨酸處磷酸化），這是禮來公司開發的一種研究性血液生物標記物，與淀粉樣蛋白和tau病理學以及阿爾茨海默病的診斷相關。分析表明，與安慰劑組相比，donanemab治療導致P-tau217的早期降低（LS平均log10變化-0.04），并在3個月時間點顯著降低（P<0.01）（LS平均log10變化0）。P-tau217的降低與所有時間點的淀粉樣蛋白變化顯著相關：在24周（R=0.394，P<0.0001）和76周（R=0.492，P<0.0001）。 這些數據支持淀粉樣蛋白級聯假說，并表明淀粉樣蛋白相關的tau蛋白病（tauopathy）可以通過donanemab對斑塊清除的影響而改變。此外，數據支持早期和深刻的淀粉樣蛋白清除可能轉化為患者的臨床益處。（生物谷Bioon.com） |
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