【原】春種秋收、稇載而發-谷禾2021助力腸道菌群探索

谷禾健康 2021-12-31

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科研論文數量持續增加

隨著菌群相關研究與產業化熱度不斷提升，學術科研方面，每年論文數量持續激增。這一年又誕生了許多菌群相關文獻，在pubmed搜索如下：

目前對腸道菌群的研究不僅僅停留在腸-腦軸，還逐漸擴展到腸-肝軸、腸-肺軸、腸-免疫軸、腸-心臟軸、腸-皮膚軸、腸-肌肉軸等關系。

其中已經開始考慮腸-肝串擾作為決定和維持肝功能在一生中的決定因素。對代謝機制的深入研究，為解開導致肝病復雜生理途徑提供指導，從而起到更好的防治效果。

研究由原先菌群-疾病之間模糊的關聯，到現在對菌群和疾病之間復雜的相互作用的深入研究，走在日漸明朗的因果探索道路上。

癌癥也依然是腸道菌群領域的研究熱點。原先的研究更偏向于菌群和癌癥之間的聯系，而目前已逐步深入到它們之間相互作用，如何影響人體的機制探討，在后續干預治療中的價值，包括與藥物之間的相互作用及其對治療效果的影響等方面的研究。

促癌：微生物群分泌的基因毒素會破壞宿主DNA。微生物群產生的毒素和代謝物導致炎癥的發展。免疫系統對不同微生物的反應失調可能導致癌癥的發生。

抗癌：微生物群分別從多酚和纖維中合成抗癌化合物（如馬酚或尿石素）和短鏈脂肪酸（如丁酸）。腸道微生物組通過刺激免疫系統具有天然抗癌作用。

更多類型的疾病與腸道菌群之間的關系正在被挖掘，包括后續干預對治療的影響。

例如，膳食纖維和益生菌會影響腸道微生物群和黑色素瘤免疫治療反應。近日Science上有發表相關研究進展，研究結果在臨床前模型中總結，該模型顯示接受低纖維飲食或益生菌的小鼠對基于抗程序性細胞死亡1（抗PD-1）的治療反應受損，腫瘤微環境中干擾素-γ陽性細胞毒性T細胞的頻率較低。這些數據對接受ICB治療的癌癥患者具有臨床意義。

DOI：10.1126/science.aaz7015

腸道細菌可以還通過影響人體的信號通路來引發多種疾病，比如代謝綜合征、甲狀腺疾病等。

ISME Journal上發表的文章對甲亢患者及健康對照進行微生物組分析，構建了基于腸道菌群生物標志物的精準預測模型，為該疾病的診斷和益生菌靶向干預提供了全新的視野。

doi: 10.1038/s41396-021-01016-7

雖然在微生物群和發病機制方面已經進行了大量研究，提供了宿主-飲食相互作用的證據，益生菌的使用也得到進一步驗證，但是，目前還不能將特定的細菌代謝物與引起具體代謝物的細菌物種聯系起來。

除了腸道微生物組之外，人體其他微生物組的研究也在逐步深入中，例如，陰道微生物組、口腔微生物組等。

近日，Widschwendter 團隊第一次將基因突變與陰道微生物組的變化聯系起來，其觀點發表在nature上。該研究雖然不能直接證明失衡的菌群會導致卵巢癌，但指出了其他間接證據。例如人為地減少陰道的正常微生物群，可能會有更高的卵巢癌風險。

doi.org/10.1038/d41586-021-03716-8

技術成果

越來越多的研究在探索腸道菌群與人類健康和疾病之間的關系，以及復雜和動態的相互作用。

近日，谷禾與湖南省婦幼保健院/國家衛生健康委出生缺陷研究與預防重點實驗室、南京醫科大學、齊魯醫院等單位合作，在《GUT》發表了關于自閉癥的研究（IF=23）.

這是目前已發表的最大的自閉癥腸道菌群研究隊列，共包括 773 名自閉癥受試者（16 個月至 19 歲）和 429 名神經典型 (NT) 發育受試者（11 個月至 15 歲）。

實際上這個研究仍在繼續，目前我們已經構建了超過3000例的自閉癥樣本隊列。

自閉癥屬于神經發育障礙，尤其是在發育早期其神經系統的發育與疾病的發展關系密切。以往的研究多局限于少量樣本或單一階段，對疾病發生的不同階段以及不同發育年齡兒童的菌群與自閉癥之間的聯系和變化缺乏動態和全面的了解。

該文中我們的模型給出了每個因素的具體截斷值及其最終判斷結果，可以為獨立個體的臨床預警或治療以及潛在致病因素的科學探索提供實用的指標。

同時，在更大規模的臨床測試中，僅依賴腸道菌群數據，我們的模型顯示達到0.93的AUC，表明其巨大的臨床價值。有望在更大范疇的神經發育障礙病例中得到應用。

這項研究詳細分析了不同年齡發育階段自閉癥兒童的菌群與正常兒童的差異和變化，并揭示了臨床癥狀相關的自閉癥兒童腸道微生物組發育動態特征。下面簡單介紹該研究成果：

1、自閉癥兒童在腸道微生物群的發育方面表現出逐漸的偏離。

圖中顯示了早期自閉癥兒童菌群發育存在一定滯后，并隨著年齡發育菌群特征與正常兒童之間逐漸偏移。

2、研究顯示多種菌、菌群代謝功能的改變與自閉癥兒童的行為、睡眠和胃腸道癥狀的嚴重程度有關。

圖A中顯示了存在多種菌群構成以及菌群代謝與自閉癥兒童的癥狀及嚴重程度相關。部分的菌在不同年齡階段是存在變化的，這一點在菌群代謝物上體現的更明顯。

圖B顯示了隨著年齡段的變化，代謝產物在自閉癥和NT兒童之間的差異是逐漸出現，有些代謝物在不同年齡段的差異甚至是相反的。

3、為了更好的應用于臨床，我們嘗試并給出了基于微生物群的疾病診斷模型，并在不同年齡和地區顯示出很好的模型效果。

尤其是在早期，基于腸道菌群的模型對于臨床鑒別和評估有更大價值。因為很難對低齡幼兒進行行為學評估，而錯誤的評估很容易錯過早期干預的黃金時機，腸道菌群模型可以更加量化的評估，而不依賴問詢或行為學，可以很好的對現有臨床診療進行補充。

為了給臨床診斷和醫生提供更好的解釋性，我們篩選出組間偏好性最小、診斷貢獻度最高的20個因子重構模型，并基于博弈論的shapley value構建了一個高度保守、高度可視化、高度可解釋的隨機森林診斷模型。

“

根據這項研究，我們發現腸道菌群在自閉癥不同發育年齡有著不同的影響。在發育早期可能直接影響了神經發育，并可能直接參與自閉癥的疾病形成。在青少年階段可能通過菌群代謝影響癥狀程度。

但無論哪個年齡階段，腸道菌群的特征變化信息都可以幫助我們有效評估自閉癥。針對腸道菌群在不同階段的作用，我們認為應該對不同年齡段的自閉癥兒童進行針對性的干預方案。

技術應用

目前，腸道菌群被認為是研究腸道發病機制、表型、預后和治療反應的新的生物標志物，因此，在臨床輔助診斷及后續干預治療上有其廣泛的應用價值。

谷禾正在開展包括結直腸癌、肺癌、胃癌、胰腺癌在內的多項腫瘤篩查模型的臨床驗證，以及28種疾病的腸道菌群臨床輔助診斷模型的迭代改進。

該案例讓我們看到了菌群監測對于克羅恩病的輔助判別和治療療效潛在的應用價值。

不成熟的腸道菌群可能導致生長遲緩。尤其是，腸桿菌科的異常高患病率持續超過6個月的似乎與生長遲緩有關。腸桿菌科以外的細菌，如鏈球菌，也可能直接造成有害影響。

腸道菌群檢測在了解菌群構成異常之外，其還可以反映營養狀況和飲食問題，并可提供包括神經遞質以及免疫狀況和多種與自閉癥相關的菌群代謝物的信息。結合這些信息將有助于多方面了解每位發育遲緩類兒童的疾病因素和相關異常風險，并對其中一部分進行針對性干預，在部分病例上體現出良好的改善效果。

為支持腸道菌群相關研究，幫助更多有科研能力的人創造便利條件，尤其是具有實際臨床意義或健康檢測價值的實驗設計或設想，谷禾于2017年設立“谷禾開放基金”。

目前開放基金項目一直在堅持中，已支持開展30多項研究，包括胃癌、結直腸癌、腸道病毒感染、運動鍛煉、先兆子癇和妊娠糖尿病等的研究，其成果在這一年逐個發表。

Zhang Y, Shen J, Shi X, et al. (2021). Gut microbiome analysis as a predictive marker for the gastric cancer patients. Applied Microbiology and Biotechnology. 105(2), 803-814（胃癌）

Li X, Huang J, Yu, T, et al. (2021). Fusobacterium nucleatum Promotes the Progression of Colorectal Cancer Through Cdk5-Activated Wnt/β-Catenin Signaling. Frontiers in microbiology.11, 545251（結直腸癌）

Xiong L, Li Y, Li J, et al. (2021). Intestinal microbiota profiles in infants with acute gastroenteritis caused by rotavirus and norovirus infection: a prospective cohort study. Int J Infect Dis.111:76-84（輪狀病毒和諾如病毒感染）

Huang L, Cai M, Li L, et al. (2021). Gut microbiota changes in preeclampsia, abnormal placental growth and healthy pregnant women. BMC Microbiol. 4;21(1):265 (先兆子癇、胎盤生長異常)

Liu H, Pan LL, Lv S, et al. (2019). Alterations of Gut Microbiota and Blood Lipidome in Gestational Diabetes Mellitus With Hyperlipidemia. Front Physiol. 10:1015（妊娠糖尿病）

徐山茸，龔莉，儲文文，周多奇. (2021). 12 周高強度間歇性訓練對人體腸道菌群的影響. 微生物學通報. 48(4): 1215?1226 (運動）

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檢測標準規范

腸道菌群檢測依托于高通量測序技術的發展，同時也離不開硬件上實驗室設備，及相應的操作規范性，軟件上數據庫、分析模型等構建。

技術保障

谷禾擁有

自主研發與檢測實驗室

按照國際質量標準

結合自動化流程

處理樣品和測試

依據ISO 9001：2015

《質量管理體系-要求》標準