【規范與指南】2型糖尿病短期胰島素強化治療專家共識（2021年版）

摘要

短期胰島素強化治療是強化血糖控制的重要方法之一，適用于糖化血紅蛋白≥9.0%或空腹血糖≥11.1 mmol/L，或伴有明顯高血糖癥狀的新診斷2型糖尿病患者，以及已經使用多種口服降糖藥聯合治療3個月以上血糖仍明顯升高（如糖化血紅蛋白≥9.0%），或使用胰島素治療并經過充分的劑量調整血糖仍未達標的2型糖尿病患者。實施短期胰島素強化治療有助于快速減輕高糖毒性，改善患者預后。從事相關內容研究的內分泌專家組成了《2型糖尿病短期胰島素強化治療專家共識》編寫委員會，以2017年《2型糖尿病短期胰島素強化治療臨床專家指導意見》為基礎，結合最新的循證醫學證據和研究新進展，形成了《2型糖尿病短期胰島素強化治療專家共識（2021年版）》。內容涵蓋短期胰島素強化治療的定義和臨床獲益、治療的適用人群、血糖控制目標和治療方案、短期胰島素強化治療的后續血糖管理、2型糖尿病特殊人群的短期胰島素治療注意事項、低血糖發生的原因及對策等，并給出了2型糖尿病患者的短期胰島素強化治療路徑，以期指導臨床治療，使患者獲益。

短期胰島素強化治療是指在生活方式干預的基礎上，通過每日多次（3~4次）皮下注射胰島素或使用胰島素泵持續皮下胰島素輸注（continuous subcutaneous insulin infusion，CSII），使血糖快速達標的一種治療方法。實施該治療方案時需要對胰島素劑量進行精細化調整，減少低血糖不良事件。為確保患者安全和縮短達標時間，一般需要患者住院治療。

短期胰島素強化治療通過快速解除高糖毒性，發揮促進β細胞功能恢復并改善靶器官胰島素敏感性的作用。我國學者在新診斷T2DM患者中進行的大樣本、多中心隨機對照研究顯示，2~3周胰島素強化治療可顯著修復β細胞功能并改善胰島素敏感性，重塑第一時相胰島素分泌，CSII組和每日4次胰島素注射組的患者分別有51%和45%獲得了1 年以上的糖尿病緩解，即無需使用降糖藥物，僅依靠生活方式管理維持FPG<7.0 mmol/L、餐后2 h 血糖（2 h postprandial blood glucose，2hPG）<10.0 mmol/L的狀態^［8］，這一作用已被國內外多項研究證實^［9?12］。對于不同病程的T2DM 患者，短期胰島素強化治療均可不同程度地改善胰島β 細胞功能^［13?14］。

一、適用人群

1.新診斷的T2DM患者當HbA1c≥9.0%或FPG≥11.1 mmol/L，或伴有明顯高血糖癥狀時可采用短期胰島素強化治療。有研究顯示，基線FPG較低的患者在強化治療后胰島功能改善和血糖結局更好^［8，15］。

2.正在接受降糖藥物治療持續3個月以上，出現血糖明顯升高、血糖波動較大或出現高血糖癥狀甚至酮癥的T2DM患者，可進行短期胰島素強化治療。具體包括：（1）應用≥2種口服降糖藥最大耐受劑量聯合治療3個月以上HbA1c≥9.0%者；（2）已經使用基礎胰島素聯合口服降糖藥和（或）胰高糖素樣肽?1（glucagon?like peptide?1，GLP?1）受體激動劑規范治療3個月以上、HbA1c仍未達標的患者，或每日2次預混胰島素治療，經過充分的劑量調整3個月以上，血糖控制不佳（HbA1c≥7.0%）或反復發生低血糖者。

以下人群不推薦常規進行短期胰島素強化治療：老年人、低血糖風險高、預期壽命短、伴有嚴重慢性并發癥或伴發疾病的T2DM患者。

二、治療目的和分層血糖控制目標

T2DM本身具有較大的異質性。因此，在實施強化治療前需結合實際情況，明確實施強化治療的目的，進而確定后續的院內和院外管理策略。處于不同病程階段的T2DM患者進行短期胰島素強化治療的目的有所不同，應根據實際情況分層制定不同的血糖控制目標。

1.對于年輕、肥胖、無顯著并發癥和伴發疾病的新診斷患者，可將T2DM緩解作為短期胰島素強化治療的目的，制定降糖目標時應考慮最大程度地去除高糖環境對胰島β細胞功能的毒性作用。既往以誘導T2DM緩解為目的的臨床研究多以FPG<6.1 mmol/L、2hPG<8.0 mmol/L 作為降糖目標^［8?12］。國內研究顯示，強化治療期間平均血糖更低、控制更嚴格的患者，其β細胞功能恢復和T2DM緩解更好^{［12，16］}。因此，如以T2DM緩解為目的，推薦的FPG目標為4.4~6.0 mmol/L、2hPG目標為<8.0 mmol/L。

新診斷患者如血糖顯著升高，不適宜或不具備條件實現糖尿病緩解時，短期胰島素治療的目的應為快速控制高血糖和糾正酮癥，以期順利過渡轉換為簡便、規范的長期治療方案，維持血糖優化控制。

2.對于已經使用多種口服降糖藥聯合治療或經過充分的胰島素劑量調整血糖仍未達標的患者，短期胰島素強化治療的目的是在較短時間內減輕高糖毒性，為后續治療方案的精細化調整和長期血糖控制創造條件^［14］。推薦大多數患者的血糖控制目標為FPG 4.4~7.0 mmol/L，2hPG<10.0 mmol/L^［6］。

對于年齡較大、具有嚴重并發癥或伴發疾病、低血糖風險較高、預期壽命較短的患者，應根據我國現行的指南，將血糖控制目標進一步放寬。

3.短期胰島素強化治療的療程較短，不足以讓HbA1c充分降低。因此，HbA1c不宜作為強化治療期間的治療目標。

葡萄糖目標范圍內時間（time in range，TIR）指24 h內葡萄糖數值在目標范圍內的時間或其所占的百分比，反映了治療期間血糖控制和血糖波動的水平。一般T2DM患者的TIR控制目標為>70%^［17］。我國一項初步研究也顯示，在強化治療期間TIR>70%與新診斷T2DM緩解率較高有關^［18］。因此，有條件的單位可將TIR>70%作為強化治療期間的血糖控制標準。

三、短期胰島素強化治療的方案

短期胰島素強化治療方案包括CSII、基礎?餐時胰島素注射以及每日3次預混胰島素類似物注射方案，3種方案的特點和適用人群見表1。

CSII及基礎?餐時胰島素方案均可以模擬生理性的胰島素分泌，達到接近外源性胰島素替代的作用。在隨機對照試驗和薈萃分析中，已使用每日多次胰島素注射但HbA1c仍顯著升高的T2DM患者更換為CSII，血糖控制得以改善，同時有助于減少低血糖風險和縮短住院時間，在HbA1c>10%者中這一作用更顯著^［19?20］。因此，如條件允許，推薦將CSII作為短期胰島素強化治療的首選方案。基礎?餐時胰島素方案分別針對空腹血糖和三餐后血糖，因其調整基礎和餐時胰島素劑量方便、靈活，療效確切，已成為β細胞功能較差的T2DM 患者最常用的胰島素治療方案^［21?22］，適用于大多數院內強化治療場景。此外，有研究顯示，每日3次預混胰島素類似物與基礎?餐時治療方式降糖療效相仿，也可在部分患者中選擇^［23?24］。

一些臨床研究探索了胰島素強化治療期間聯合其他降糖藥物治療的效果，結果顯示，聯合二甲雙胍、鈉?葡萄糖共轉運蛋白?2（sodium?glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制劑、阿卡波糖、GLP?1受體激動劑等治療均可以改善采用胰島素強化治療患者的血糖控制和血糖波動水平，并可能減少胰島素用量^［25?28］。臨床上可根據患者的具體情況和血糖譜，在必要時聯合上述藥物治療。短期胰島素強化治療期間應停用胰島素促泌劑。

（一）CSII

胰島素泵是人工智能控制的胰島素輸入裝置。臨床上應選擇速效胰島素類似物或具有胰島素泵治療適應證的短效胰島素。CSII治療的初始劑量設定和劑量調整原則參考《中國胰島素泵治療指南（2021年版）》^［29］。

1.血糖監測：在治療開始階段，建議每日監測血糖5~7次，涵蓋空腹、三餐前后及睡前血糖。如有低血糖表現，可隨時測血糖。如出現不可解釋的空腹高血糖或夜間低血糖，應監測凌晨3點前后血糖。達到治療目標后建議每日監測血糖2~4次，主要涵蓋空腹、睡前血糖，必要時測餐后血糖。

動態血糖監測技術可以顯示即時的血糖值、波動情況和趨勢，并可提供平均血糖、血糖波動以及TIR等指標。推薦有條件的中心在T2DM患者中應用動態血糖監測技術輔助強化治療期間的血糖達標，并開展高質量的臨床研究探討其對臨床結局的影響。

2.注意事項：如治療過程中血糖難以達標或血糖波動較大時應注意：（1）飲食結構、熱量攝入以及運動情況是否與胰島素輸注量相匹配；（2）血糖監測的準確性；（3）是否存在嚴重的胰島素抵抗；（4）胰島素泵輸注管路堵塞或折疊；（5）排除成人隱匿性自身免疫性糖尿病等非T2DM的情況。

（二）基礎?餐時胰島素方案

1.胰島素種類及特征：基礎?餐時胰島素方案即每日注射1 次基礎胰島素+3 次餐時胰島素，基礎?餐時胰島素方案是比較經典的胰島素強化治療方案，推薦選用長效和速效胰島素類似物，以更貼近生理性胰島素分泌模式。在我國上市的速效胰島素類似物、重組人胰島素和基礎胰島素種類和特征見表2。

2.初始劑量設定和劑量調整：先前未使用胰島素治療、血糖明顯升高（如HbA1c≥9.0%）、需短期內糾正高血糖的患者，應根據患者體重、血糖水平、胰島素抵抗狀態等，以每日0.3~0.5 U/kg體重估算胰島素的初始每日總劑量。基礎胰島素占全天總量的40%~60%，余下部分可按1/3、1/3、1/3或1/5、2/5、2/5的比例分配至三餐前注射。對于已經使用基礎胰島素或預混胰島素治療HbA1c仍不達標的患者，短期胰島素強化治療初始劑量可按照以下原則：（1）基礎胰島素聯合口服降糖藥治療的患者，若FPG達標，基礎胰島素可維持原劑量，停用口服降糖藥并在三餐前給予餐時胰島素4~6 U；FPG也未達標者，根據FPG 測值調整基礎胰島素劑量（表3）。（2）預混胰島素轉換為基礎?餐時胰島素方案時，可按照目前總劑量的40%~50%作為基礎胰島素起始劑量，余量作為餐時胰島素，三餐平均分配。

參考空腹血糖、每餐后血糖波動幅度及下一餐餐前血糖水平調整基礎胰島素和餐時胰島素用量（表3，4）。一般先調整基礎胰島素劑量，再調整餐時胰島素劑量，如果餐后血糖顯著升高（比同一餐前升高≥3.0 mmol/L）可以同時調整餐時胰島素。每1~3天調整1次，直至血糖達標。同時應注意低血糖（尤其是夜間低血糖）并查找原因。原因不明時，減少基礎胰島素劑量10%~20%。

3.血糖監測：方案同CSII。血糖控制不佳者可通過動態血糖監測更詳細地了解血糖波動的情況，以指導治療方案的調整。應用本方案仍難以理想控制血糖時可以改為CSII治療。

（三）每日3次預混胰島素類似物方案

可作為一種簡易的強化治療起始方案用于既往未使用過胰島素治療的患者，也可作為每日2次預混胰島素治療者的短期強化升級方案。

1.初始劑量設定和劑量調整：在預混胰島素每日2次注射基礎上升級為如下方案：早、晚餐前等劑量轉換，或酌情減少早餐前劑量2~4 U；午餐前加2~4 U或每日胰島素總劑量的10%。根據睡前和三餐前的血糖水平調整胰島素劑量，住院患者每1~3天調整1次，每次調整1~4 U，直至血糖達標。具體參考《預混胰島素臨床應用專家共識（2016年版）》^［30］。

每日3次預混胰島素類似物用于起始治療時，一般起始總量為每日0.2~0.4 U/kg體重，按2∶1∶2（每日3次）分配到早餐前、午餐前和晚餐前。國內兩項關于每日3次預混胰島素類似物治療的大型臨床研究顯示，血糖達標時的每日胰島素總劑量的中位數分別是0.74及0.86 U/kg體重^［23?24］。臨床醫師必須根據患者具體情況，選擇預混胰島素類似物的種類（低預混或中預混制劑），制定個體化的劑量分配方案，密切監測血糖，嚴防低血糖事件。

2. 血糖監測：強化治療期血糖監測方案同基礎?餐時胰島素治療血糖監測方案；應主要根據三餐前及睡前血糖進行劑量調整。如出現不可解釋的空腹高血糖或夜間低血糖時，應監測夜間血糖，并減少胰島素劑量10%~20%。若發現本方案治療效果不佳，應改用基礎?餐時胰島素方案或CSII治療。

四、短期胰島素強化治療的療程

短期胰島素強化治療的具體療程尚未統一。因不同階段患者的治療目的不同，治療療程也有所不同。

若以誘導T2DM緩解為目的，強化治療需維持一定時長，以供β細胞功能和胰島素敏感性充分恢復。既往在新診斷或短病程T2DM患者中進行的臨床研究采用的療程在2周到3個月之間，多數研究團隊采用血糖達標后維持2周（總療程2~3周）的療程^{［8?12，31］}，部分患者可能需要延長強化時間至4~12周使病情充分恢復。如較長時間的院內治療存在實施困難，可在血糖控制達標后，結合規范的隨訪管理在院外完成上述療程。

對于不以T2DM 緩解為目標的新診斷患者或病程較長的患者而言，一般1~2周的胰島素強化治療即可起到減輕糖毒性的作用^［14］，大多數患者經過這一過程可順利轉換到簡便易行的院外治療方案。更長時間的強化治療將增加時間和經濟成本，而能否進一步改善臨床結局還缺乏高質量的證據。因此，推薦對這些患者實施1~2周的短期胰島素強化治療，然后選擇合理的院外治療方案，進行規范的糖尿病管理，以促進血糖長期穩定達標。

T2DM 患者的短期胰島素強化治療路徑見圖1，2。

圖1 新診斷T2DM患者短期胰島素強化治療流程圖

圖2 已診斷T2DM患者短期胰島素強化治療流程圖

一、血糖控制目標

T2DM患者經過短期胰島素強化治療后，長期血糖控制目標應參照《中國2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》^［6］：一般患者控制目標為FPG 4.4~7.0 mmol/L，非空腹血糖<10.0 mmol/L，HbA1c<7.0%。年齡較輕、病程較短、預期壽命較長、無并發癥、未合并心血管疾病的T2DM患者在確保安全的情況下可采取更嚴格的HbA1c 控制目標。反之，可將HbA1c控制水平適當放寬。除血糖之外，其他心腦血管疾病危險因素的管理仍需要按指南嚴格實施，即使在獲得糖尿病緩解的患者中亦如此。

二、后續治療方案

在臨床實際工作中，需根據患者對強化治療后的結局進行預判，同時考慮患者的年齡、病程、血糖特點、胰島功能、糖尿病并發癥和伴發疾病等情況選擇后續治療方案。

（一）新診斷的T2DM患者

獲得長期緩解的特征包括患者較年輕、體型超重或肥胖、基線FPG及HbA1c水平較低、治療后胰島功能改善更顯著等^［8，11］。國內研究發現，獲得1年緩解的預測因素包括基線較低的紅細胞分布寬度和較高的穩態模型評估胰島素抵抗指數^［32?33］，在強化治療過程中胰島素減量超過50%^［34］、治療期間平均血糖更低（<6.1 mmol/L）^［16］，在強化治療后停泵次日FPG<6.1 mmol/L^［35］、停藥1個月時的1，5脫水山梨醇水平>8.9 mg/L 等^［36］。在長期管理過程中，患者對疾病正面的認識和態度、良好的自我管理能力和對治療依從性都與良好的結局相關^［32］。具有上述多種特征的患者更可能獲得無藥緩解，尤其是在治療期間胰島素劑量減少50%以上、結束治療次日FPG<6.1 mmol/L的患者，可僅采取生活方式干預。需要強調的是，強化治療后高血糖復發的比例隨時間推移逐漸增加，定期隨訪確保血糖控制維持在目標范圍內是必要的。對于短期胰島素強化治療未能誘導長期緩解的患者，推薦優先選用二甲雙胍為基礎的單藥或聯合降糖治療^［37?38］，并根據指南進行升級，以維持長期的血糖控制。

（二）正在接受多種降糖藥治療的T2DM患者

針對這部分患者，強化治療后如何選擇后續治療方案目前仍缺乏足夠的證據。日本一項研究對291例病程10年以上的T2DM患者進行為期7 d的基礎?餐時胰島素強化治療，之后先給予口服胰島素促泌劑聯合α?糖苷酶抑制劑治療，3 d后若早、晚餐前血糖均高于7.8 mmol/L，則加用每日2次預混胰島素治療，單純空腹血糖高于7.8 mmol/L則加用基礎胰島素治療，研究期的第14天再次根據血糖水平調整降糖方案^［39］，這一模式可供臨床參考。

臨床上最常用的治療模式是“先強化、后簡化”。有明確誘因引起血糖升高的患者，誘因消除后可繼續強化治療前的原有治療方案^［40］。一部分病程短、體重指數高、胰島功能尚好的患者，可以恢復對口服藥的敏感性，維持口服降糖藥治療方案^{［39，41?44］}。對于短期強化前使用口服降糖藥治療但原方案不能維持降糖療效的患者，大多需繼續胰島素治療。年輕、體重指數高、強化治療期間餐時胰島素用量小、具有一定的胰島功能的患者更適合轉換為基礎胰島素聯合口服降糖藥治療方案^［45］或基礎胰島素聯合GLP?1 受體激動劑治療^［46］。肥胖T2DM 患者可以考慮在二甲雙胍的基礎上予以包含GLP?1受體激動劑或SGLT2抑制劑的聯合治療方案。病程長、基線血糖水平高（HbA1c≥9.0%）、胰島功能差（如空腹C 肽<0.4 nmol/L，刺激后<0.6 nmol/L）的患者，則可能需要序貫以每日2次以上的胰島素治療方案。

（三）轉換為長期胰島素治療的原則

1. 轉換為基礎胰島素：強化治療期間使用基礎?餐時方案的患者可將基礎胰島素劑量直接轉為每日胰島素劑量；使用CSII的患者，如無低血糖風險，可選擇在轉換時將基礎胰島素劑量上調10%；同時聯合口服降糖藥以改善餐后血糖。新型長效胰島素如德谷胰島素、甘精胰島素U300具有作用時間長、注射時間靈活以及低血糖風險小的特點，可考慮優先選用。

2.轉換為基礎胰島素聯合GLP?1受體激動劑治療：基礎胰島素聯合GLP?1受體激動劑治療可兼顧空腹血糖和餐后血糖，并能夠減少胰島素的劑量^［47］。研究表明，基礎胰島素聯合GLP?1受體激動劑在胰島素使用劑量更低或相同的情況下，降糖效果優于基礎胰島素，并且能減少低血糖風險，避免胰島素治療帶來的體重增加等不良反應^［48?49］。

3.轉換為預混胰島素：（1）對于強化治療期間餐時胰島素用量較小，但需兼顧空腹血糖和主餐（即攝入碳水化合物含量最高的一餐）后血糖的患者，可考慮按照起始每日1次預混胰島素；（2）對于病程較長、胰島功能較差、血糖水平較高，或胰島素總量每日>0.4 U/kg的患者，可考慮更換為每日2次預混胰島素類似物治療。對于餐后血糖升高明顯或餐時胰島素用量較大的患者，推薦采用預混胰島素50制劑。具體參考《2型糖尿病起始胰島素后方案轉換的臨床指導建議》^［40］。

4.轉換為雙胰島素類似物：（1）強化治療期間使用基礎?餐時胰島素方案的患者，可考慮轉換為每日1~2次德谷門冬雙胰島素治療；一般以相同單位數量的基礎胰島素劑量開始治療。（2）強化治療期間使用CSII方案的患者，可轉換為每日2次德谷門冬雙胰島素治療，早餐前德谷門冬雙胰島素劑量=CSII早餐前劑量+（6：00―18：00的基礎率）+CSII午餐前劑量；晚餐前德谷門冬雙胰島素劑量=CSII 晚餐前劑量+（18：00―6：00的基礎率）。（3）強化治療期間使用預混胰島素類似物方案的患者，可轉換為每日2次德谷門冬雙胰島素治療，總劑量不變^［50］。

三、血糖監測

患者經過短期胰島素強化治療，根據患者的具體情況轉換為相應的隨訪治療方案之后，應依據指南進行血糖監測，以評估降糖療效并指導治療方案的調整，TIR應納入血糖控制目標（表5）^［6，17］。

參考文獻略