口服降糖藥怎么選？一次性說清楚！

本文內容干貨多多，小編先給大家列出大綱，方便各位快速檢索感興趣內容~

糖尿病傳統口服治療藥物

1.1二甲雙胍

國內外主要糖尿病指南均建議：如無禁忌癥或是不耐受者，二甲雙胍是治療2型糖尿病的首選藥物和聯合治療方案中的基礎治療藥物，且應一直保留在糖尿病治療方案中。

圖：各指南均推薦二甲雙胍為治療2型糖尿病的首選藥物

如此穩定的地位當然是有實力支撐的！

二甲雙胍可以通過延遲小腸吸收葡萄糖、提高外周組織對葡萄糖的攝入和利用、減少肝臟葡萄糖的輸出和降低游離脂肪酸水平，同時降低餐后和空腹血糖，達到全面降低血糖的效果。

圖：二甲雙胍的降血糖作用機制

當然，只有機制研究是遠遠不夠的，這兒還有大批的臨床研究支持二甲雙胍在糖尿病中的應用。

圖：二甲雙胍代表性臨床研究匯總表

不管是作用機制，還是臨床研究，都極大支持二甲雙胍作為2型糖尿病患者降糖的首選藥。而臨床應用中，《二甲雙胍臨床應用專家共識》2018版推薦：

• 二甲雙胍的起效最小劑量為500mg/d

• 成人最大推薦劑量為2550mg/d

• 最佳有效劑量時2000mg/d

楊雁教授指出，研究證實二甲雙胍耐受性好，但其最常見的不良反應為消化系統紊亂。二甲雙胍應用劑量為500mg/d時，無消化系統紊亂發生；應用劑量在1000-2000mg/d范圍內時，消化系統紊亂發生率相近；應用劑量達2500mg/d時，消化系統紊亂發生率繼續增加。

圖：二甲雙胍的劑量-不良反應關系

最后，楊雁教授指出，二甲雙胍在臨床應用中的注意事項包括：

• 可用于輕-中度（3a級）腎功能不全患者；

• 可用于穩定性慢性心衰患者；

• 應用于老年患者，無具體年齡限制，需定期監測腎功能；

• 在碘化造影劑檢查前后、手術前后有了明確具體的使用方法。

當然，貼心的楊雁教授還為我們做了小結~

圖：二甲雙胍小結

1.2磺脲類藥物

按照效應維持時間長短，可將磺脲類藥物分為短效制劑和中、長效制劑。兩類藥物特點和代表藥物。

圖：磺脲類藥物分類

磺脲類藥物低血糖發生風險較高，但不是所有磺脲類藥物都易導致低血糖發生。研究發現，新型磺脲類及緩釋劑型磺脲類藥物低血糖發生率相對較低；而格列本脲導致低血糖的發生風險最高。

圖：不同磺脲類低血糖發生率不同

楊雁教授也列出了常見的格列奈類藥物的用法及注意事項。

圖：常見格列奈類藥物的用法

磺脲類藥物發揮降糖作用主要通過刺激胰島β細胞分泌胰島素和增加外周組織對胰島素的敏感性兩個方面介導。

圖：磺脲類藥物的降糖機制

為了驗證磺脲類藥物的降糖效果，也有大量臨床研究出現。

圖：磺脲類藥物的代表性臨床研究

• UKPDS研究發現，強化治療組較常規治療降低了糖尿病相關終點和微血管終點風險；后續10年隨訪研究指出，強化治療顯著降低心梗和全因死亡風險。

• ACCORD研究發現，強化治療未降低主要心血管終點風險，而心血管死亡風險增加。

• ADVANCE研究指出，格列齊特緩釋片為基礎的強化治療組顯著降低大血管及微血管并發癥復合終點事件10%。

• ADVANCE和ADVANCE-ON研究均支持，格列齊特緩釋片長期使用保證心血管安全。

基于磺脲類藥物的降糖機制和臨床研究，其已被廣泛用于2型糖尿病的控制。楊雁教授列出了常見的磺脲類藥物的用法。

圖：常見的磺脲類藥物的用法

此外，楊雁教授還列出了特殊人群中磺脲類藥物的使用注意事項。

圖：磺脲類藥物特殊人群使用注意事項

最后，楊雁教授強調了磺脲類藥物使用的總體注意事項！

圖：磺脲類藥物的注意事項

1.3α糖苷酶抑制劑

作為常用的口服降糖藥，α糖苷酶抑制劑主要抑制腸道對葡萄糖的吸收。其也有一些著名的臨床研究。

STOP-NIDDM研究發現，阿卡波糖可以降低高血壓、心肌梗死及任一心血管事件風險；ACE研究發現，在冠心病伴葡萄糖耐量異常人群中，阿卡波糖不影響再發心血管事件風險，且有減少心血管死亡的趨勢，在生活方式干預基礎上，阿卡波糖進一步顯著降低新發糖尿病風險（18%）。

國內的MARCH研究發現，在中國新診2型糖尿病患者中，阿卡波糖非劣效于二甲雙胍。

圖：MARCH研究的主要結果

寧光院士的研究發現新診斷中國2型糖尿病患者中，使用阿卡波糖100mg tid可以：

• 降低糖化血紅蛋白1.14%，與格列吡嗪降糖水平相當；降低餐后血糖達5.09mmol/L；

• 節約胰島素，改善胰島素抵抗；

• 其他獲益：顯著降低體重，改善甘油三酯、膽固醇等血脂譜；而格列吡嗪組改變不明顯。

2019年該團隊再次為中國糖尿病管理餐后血糖重要性添加新證，發表4C研究新成果。其研究發現，糖尿病高危人群中，餐后高血糖與糖尿病發病風險相關性最高，增加近3倍。

圖：4C研究的主要結果

最后，楊雁教授指出，α-糖苷酶抑制劑的禁忌癥如下：

圖：α-糖苷酶抑制劑的禁忌癥

1.4噻唑烷二酮類

關于噻唑烷二酮類是否會增加心血管風險，兩篇高質量的研究結果不同。這也說明關于羅格列酮對死亡時間和嚴重心血管事件的長期影響尚未可知，仍須經過詳細研究設計和大型隨機試驗進行驗證。

圖：噻唑烷二酮類與心血管風險的關系研究

隨后FDA和ADA指南中也對羅格列酮的使用進行的一定的更改。但楊雁教授指出，臨床工作中為仍盡量避免給有基礎心血管疾病的糖尿病患者使用吡格列酮。

圖：FDA和ADA指南中對羅格列酮使用的更改

最后，楊雁教授列出了羅格列酮在臨床使用中的注意事項。

圖：羅格列酮的注意事項

糖尿病新型口服治療藥物

隨著研究的深入，近些年又發現了一些新的降糖靶點，并針對其生產出了新型口服降糖藥。朱荺教授就新型口服降糖藥為我們展開概述。

2.1腸促胰島素

小腸已被證實可分泌腸促胰島素以發揮調節血糖作用。腸促胰素調節血糖的作用機制如下圖。

圖：腸促胰島素的葡萄糖調節作用

人體的腸促胰素主要有兩種，分別是：胰高血糖素樣肽（GLP-1）和促胰島素多肽（GIP）。兩種激素比較下，GLP-1更適合成為治療2型糖尿病的靶點。

圖：GIP和GLP-1作用效果比較

GLP-1可通過增加中樞飽食感、延緩胃排空、促進β細胞分泌胰島素、抑制胰高血糖素分泌、影響肝和脂肪細胞代謝等方式，降低外周血糖。

以GLP-1為靶點，開發出兩類藥物，包括：

• GLP-1受體激動劑（GLP-1RA）：模擬GLP-1作用的藥物；
• 蛋白酶DPP-4抑制劑：延長內源性GLP-1活性的藥物。

圖：以GLP-1為靶點的兩類藥物的作用機制

口服GLP-1RA與人類GLP-1的氨基酸有94%同源，半衰期大約1周。

圖：口服GLP-1RA（司美格魯肽）的分子結構

口服司美格魯肽3期臨床試驗PIONEER研究發現，司美格魯肽的降糖效果好，且有明顯體重下降，但輕中度惡心是口服司美格魯肽最常見不良反應，且隨時間推移減少。

DPP-4抑制劑通過抑制體內DPP-4，從而增加體內GLP-1和GIP濃度，具有葡萄糖依賴性的降糖作用。此外，DPP-4抑制劑還可以降低酪酪肽（PYY）3-36的水平，這一作用可低下了因GLP-1水平升高導致的食欲抑制。

而GLP-1RA通過模擬天然GLP-1激活GLP-1受體而發揮作用。這使得GLP-1較DPP-4抑制劑能達到更高的藥理濃度，降糖療效較DPP-4抑制劑更佳，并能減輕體重，但同時具有更明顯的胃腸道不良反應。

一項薈萃分析納入68項DPP-4抑制劑相關研究，以了解其在亞洲和高加索人中的療效和對B細胞功能的影響。結果顯示，DPP-4抑制劑在亞洲人群中具有更大的降糖效果，但在B細胞功能方面兩個人群無明顯差異。但朱筠教授指出，這種差異來自于人種還是飲食，還有待研究。

目前，關于DPP-4抑制劑的大型心血管結局研究（CVOT）顯示，DPP-4抑制劑具有良好的心血管安全性。但值得注意的是，在SAVOR-TIMI-53研究中顯示，沙格列汀較安慰劑相比增加因心衰住院風險。

2.2SGLT-2抑制劑

SGLT-2抑制劑通過抑制近曲小管的葡萄糖重吸收而促進尿糖排出，降低血糖值。

圖：SGLT2抑制劑作用機制

薈萃分析發現，SGLT-2抑制劑的降糖療效顯著，與二甲雙胍相當，且由于西格列汀、磺脲類藥物。不管是單藥，還是聯合用藥，SGLT-2抑制劑均具有良好降低糖化血紅蛋白作用。

圖：SGLT-2抑制劑的降糖療效

此外，研究還發現SGLT-2抑制劑可以通過促進糖尿的排泄，使機體過剩能量排出，通過多種機制改善多個組織器官的功能，使機體獲益。

臨床研究也證實了SGLT-2抑制劑對機體的獲益。3項CVOT研究發現，SGLT-2抑制劑可降低主要不良心血管事件發生風險11%，但僅限于既往有動脈粥樣硬化性心血管疾病病史的患者，而不是有多種高危因素患者。

此外，SGLT-2抑制劑對機體的獲益還有：

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圖：SGLT-2抑制劑的機體獲益

當然，臨床使用中，還是要衡量SGLT-2抑制劑的獲益與風險。

圖：SGLT-2抑制劑的的獲益與風險天平

糖尿病新型待上市口服治療藥物

除了新型口服降糖藥，朱筠教授還為我們拓展了即將上市的口服降糖藥。包括葡萄糖激酶激活劑和PPAR全激動劑。

3.1葡萄糖激酶激活劑

葡萄糖是血糖穩態調控激素，葡萄糖激酶（GK）是葡萄糖傳感器，與葡萄糖濃度呈正向協同反應。葡萄糖濃度變化通過GK介導的葡萄糖傳感系統及時調節血糖調控激素——胰島素和胰高血糖素的分泌。

圖：葡萄糖與葡萄糖激酶（GK）的調節反饋

研究發現，2型糖尿病患者胰島和肝臟葡萄糖激酶表達下降，造成穩態系統對血糖變化的敏感性降低，血糖升高。

圖：2型糖尿病患者胰島和肝臟葡萄糖激酶表達下降

基于以上機制，激活葡萄糖激酶重塑血糖調控研究蓬勃發展。20多種葡萄糖激酶激活劑（GKA）藥物已經進入臨床研究階段，其中進展最快的是多扎格列艾汀，已進入臨床III期研究完成階段。

多扎格列艾汀的臨床III期研究是在中國進行的多中心隨機雙盲安慰劑對照研究（n=463），研究結果顯示，多扎格列艾汀單藥治療24周后糖化血紅蛋白相對基線降低1.07%。且對β細胞功能改善顯著。

圖：GKA多扎格列艾汀的療效

另一項3期研究是在二甲雙胍基礎上比較多扎格列艾汀與安慰劑的療效。結果顯示，多扎格列艾汀組糖化血紅蛋白降低顯著，達標率高。

圖：GKA多扎格列艾汀的療效

3.2PPAR全激動劑（西格列他鈉）

PPAR生理作用廣泛，且與胰島素敏感性和功能關系密切。

圖：PPAR活性與胰島素敏感性的關系

PPAR不同亞型作用不同。而PPAR全激動劑預期通過不同亞型的機制互補或拮抗作用發揮綜合的糖脂代謝調控活性，并可能避免特定亞型帶來的安全性問題。

圖：PPAR全激動劑的綜合調控效應

新型非TZD類構象限制型PPAR全激動劑——西格列他鈉對PPAR的3個亞型均有相對吻合的激活活性，可能帶來更好的療效/安全性平衡特征。

兩項3期臨床研究，1項為活性對照研究（vs. 西格列汀），另一項為安慰劑對照研究，均顯示西格列他鈉能有效改善血糖。

與TZD類藥物相關的安全性結果顯示，西格列他鈉具有TZD類藥物相關的不良反應，如輕度水腫、體重和腰圍增長，但程度較低且發生率較低。

盡管目前降糖藥眾多，但生活方式干預仍是2型糖尿病治療中基礎而重要措施。在生活方式干預不能使血糖控制達標時，應及時開始藥物治療。