指南共識 | 曲唑酮該怎么用？有哪些注意事項(xiàng)？中國專家共識告訴你！

抑郁障礙

基于其確切的臨床療效和良好的安全性，曲唑酮治療伴或不伴焦慮的抑郁障礙已獲得美國FDA的批準(zhǔn)和國內(nèi)外指南的一致推薦。

1.難治性抑郁：有證據(jù)表明可以將曲唑酮作為增效劑與5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）或5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）聯(lián)合處方治療難治性抑郁。曲唑酮聯(lián)合帕羅西汀、度洛西汀、氟西汀和文拉法辛增效治療抑郁患者，可使其抑郁的緩解率顯著增加。由于曲唑酮5?HT₂受體有拮抗作用，配伍使用既可以起到協(xié)同抗抑郁作用，又減少了單用SSRIs/SNRIs引起的失眠、焦慮等不良反應(yīng)，從而提高了藥物療效及患者依從性。

2.抑郁障礙伴發(fā)失眠：抑郁與失眠互為風(fēng)險(xiǎn)因素，存在雙向影響，失眠癥狀不僅是抑郁障礙起病及復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，也是抑郁障礙的核心癥狀。與健康對照組相比，抑郁障礙患者存在睡眠效率降低、總睡眠時(shí)間減少、睡眠覺醒增加、早醒及多種睡眠結(jié)構(gòu)的異常。小劑量25~150 mg曲唑酮治療抑郁障礙的同時(shí)治療失眠癥狀有益于疾病癥狀的改善，提升患者對抗抑郁藥的耐受性和用藥依從性。

3.抗抑郁藥引起的失眠：臨床普遍使用SSRIs/SNRIs藥物作為抑郁障礙的一線用藥，同時(shí)抑郁患者在治療過程中，其失眠癥狀往往容易殘留甚至加重，這是因?yàn)镾SRIs或SNRIs增加了中縫核5?HT的水平，但增加的5?HT在激動(dòng)5?HT_1A受體發(fā)揮抗抑郁療效時(shí)，也會激動(dòng)5?HT_2A和5?HT_2C受體，反而加重患者的焦慮和失眠等不良反應(yīng)，同時(shí)可能會引起性功能障礙。然而，曲唑酮對5?HT_2A受體具有拮抗作用，尤其是低劑量時(shí)對5?HT_2A受體即有高親和力，所以常將小劑量曲唑酮（50~100 mg）與SSRIs/SNRIs配伍使用，以減輕失眠、焦慮等不良反應(yīng)。

焦慮障礙

1.廣泛性焦慮障礙：曲唑酮具有一定抗焦慮的作用，尤其是針對廣泛性焦慮障礙患者，但相關(guān)臨床證據(jù)較少，其抗焦慮作用需進(jìn)一步驗(yàn)證，建議劑量50~400 mg/d。此外，曲唑酮也可作為增效劑與帕羅西汀或奧氮平聯(lián)合處方治療焦慮障礙，其療效均明顯好于單藥處方治療焦慮障礙。

2.焦慮障礙伴發(fā)失眠：對于焦慮障礙伴發(fā)失眠患者，國內(nèi)曲唑酮單藥治療焦慮障礙伴發(fā)失眠的研究顯示，曲唑酮50~100 mg能有效減少患者的睡眠潛伏期和覺醒次數(shù)，改善睡眠質(zhì)量，從而緩解患者的抑郁、焦慮情緒。

失眠

1.失眠障礙：小劑量曲唑酮可作用于5?HT_2A受體和H1受體，還可調(diào)節(jié)皮質(zhì)醇對下丘腦?垂體?腎上腺軸的抑制，這可能是曲唑酮治療失眠障礙有效性的原因之一。

2.阿爾茨海默病（AD）合并失眠：睡眠障礙會影響25%的輕中度AD患者和50%的重度AD患者，隨著疾病嚴(yán)重程度的增高，癥狀往往會加重，而失眠障礙在AD患者中更為普遍。曲唑酮可用于治療AD患者的失眠癥狀。

3.阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）合并失眠：在OSA的患者中有約50%的患者合并失眠，2015年美國的一項(xiàng)研究顯示曲唑酮可降低呼吸暫停低通氣指數(shù)，縮短N(yùn)1期睡眠。在無法耐受氣道正壓通氣（CPAP）的OSA患者中，應(yīng)用曲唑酮可提高OSA患者CPAP的耐受性。此外，2018年《中國阻塞性睡眠呼吸暫停多學(xué)科診療指南》推薦曲唑酮治療OSAS引起的失眠。對于腦器質(zhì)性病變伴發(fā)的OSAS，曲唑酮有一定療效。

4.物質(zhì)依賴和戒斷反應(yīng)引起的失眠：曲唑酮也可用于治療苯二氮?類（BZD）依賴和戒斷引起的失眠。國內(nèi)學(xué)者的一項(xiàng)研究納入了40例BZD依賴引起的失眠患者，分為BZD聯(lián)合曲唑酮組和單用BZD組，研究期間逐漸減量BZD，結(jié)果顯示曲唑酮治療后的睡眠潛伏期縮短、睡眠總時(shí)長和慢波睡眠時(shí)長均延長、睡眠效率提高，同時(shí)戒斷癥狀評分和HAMA評分均下降。

夢魘障礙

曲唑酮對夢魘障礙，尤其是對創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）引起的夢魘障礙有較為肯定的療效。2010版《美國成人夢魘障礙最佳實(shí)踐指南》推薦曲唑酮可作為治療成人夢魘障礙的藥物之一。另外，在患有PTSD的軍人中存在睡眠障礙者，曲唑酮較BZD的接受度更高。

性功能障礙

曲唑酮對性功能障礙也有一定的療效。在抗抑郁治療中，許多研究發(fā)現(xiàn)曲唑酮對性功能影響較小。應(yīng)用小劑量的曲唑酮（25~100 mg）可以有效改善性欲下降，聯(lián)用安非他酮或多巴胺能藥物可以增強(qiáng)曲唑酮對性欲下降的療效。曲唑酮與SSRIs類藥物聯(lián)用時(shí)，除了可以增強(qiáng)SSRIs類藥物的抗抑郁療效，同時(shí)還可以預(yù)防或治療SSRIs類藥物的一些不良反應(yīng)，包括性功能障礙。曲唑酮還可以治療由美沙酮引起的勃起功能障礙。對于使用西地那非療效欠佳且未發(fā)現(xiàn)任何原因引起的性功能障礙患者，可以使用曲唑酮治療。但值得注意的是，應(yīng)用曲唑酮時(shí)可能會出現(xiàn)陰莖異常勃起。

其他

有研究顯示曲唑酮在治療譫妄方面，改善時(shí)間與喹硫平無異，故可考慮使用曲唑酮治療譫妄。由于曲唑酮鎮(zhèn)靜催眠的作用，治療譫妄的常規(guī)治療劑量為25~150 mg。曲唑酮也被用來治療老年精神病患者的躁動(dòng)和攻擊行為。

常規(guī)用法、用量

建議餐后口服曲唑酮，從小劑量開始，逐漸加量。曲唑酮為劑量依賴型的多功能精神藥物，不同劑量的曲唑酮可發(fā)揮不同的藥理作用。本建議根據(jù)相關(guān)指南、臨床研究結(jié)果及臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，給出以下建議，詳見表1。

表1 曲唑酮臨床應(yīng)用的劑量推薦

1.抑郁障礙：曲唑酮常用于輕、中度抑郁障礙，需較大劑量。起始劑量100 mg，分次服用，每3~7天可增加50 mg。當(dāng)劑量達(dá)到150~300 mg/d時(shí)，劑量調(diào)整放緩，每2~4周增加50~100 mg。最高劑量一般不超過400 mg/d，大劑量需嚴(yán)密監(jiān)測藥物的心臟毒性，尤其是老年人。2010年美國FDA批準(zhǔn)曲唑酮緩釋劑型上市，每天服用1次，藥物有效濃度可維持24 h，通常需要服用2~4周才出現(xiàn)最佳療效。曲唑酮緩釋劑型一般150 mg起始，每2~4周增加75 mg，最大劑量375 mg/d。

2.失眠：可單藥治療，小劑量25~100 mg。中青年患者25 mg起始，睡前服用，1周內(nèi)滴定至100 mg。老年患者25 mg起始，1周內(nèi)逐步滴定至50~100 mg。針對抑郁障礙共病焦慮、失眠或抗抑郁藥物引起的焦慮、失眠，多采用曲唑酮+SSRIs/SNRIs的聯(lián)合方案。第1周：曲唑酮25~50 mg起始+SSRIs/SNRIs；第2周：曲唑酮50~100 mg+SSRIs/SNRIs，既可以協(xié)同抗抑郁，又可以減少SSRIs/SNRIs引起的失眠等不良反應(yīng)。對于抑郁癥病情較重的患者，可適當(dāng)增加曲唑酮的劑量。若為BZD依賴和戒斷反應(yīng)引起的失眠，在加用小劑量曲唑酮治療的同時(shí)需將睡前服用的BZD減半，睡眠達(dá)到滿意狀態(tài)后，每5天將BZD減半1次，直至停用。失眠患者使用曲唑酮的依賴性較輕，但仍需要注意緩慢減藥或者停藥。

臨床用藥注意事項(xiàng)

曲唑酮治療時(shí)需緩慢滴定，以便患者能逐漸耐受藥物，在綜合考量療效及患者的耐受性后確定治療的最佳劑量。

1.特殊人群的注意事項(xiàng)：①孕婦及哺乳期婦女：有前瞻性研究提示曲唑酮的臨床應(yīng)用并沒有增加胎兒畸形的風(fēng)險(xiǎn)，但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示曲唑酮可導(dǎo)致家兔胎兒畸形率增加，曲唑酮及其代謝產(chǎn)物可從乳汁分泌，也有在大鼠中的研究顯示孕期應(yīng)用曲唑酮可以在胎兒及胎盤組織中檢出曲唑酮及其代謝產(chǎn)物，其中胎盤濃度最高，故孕婦及哺乳期婦女慎用。②嬰幼兒及兒童青少年：目前沒有相關(guān)的人類的研究，所以在嬰幼兒中使用曲唑酮應(yīng)謹(jǐn)慎。曲唑酮在兒童青少年中的安全性尚未確立，使用時(shí)需謹(jǐn)慎，評估利弊后若仍需使用，建議服用速效劑型，兒童起始劑量控制在1.5~2 mg·kg^-1·d^-1，最大劑量不超過6 mg·kg^-1·d^-1，青少年可25~50 mg/d起始，逐漸增大至100~150 mg/d。③老年人：研究發(fā)現(xiàn)老年人服用曲唑酮，其鎮(zhèn)靜時(shí)間延長，可能與老年人肝臟代謝活性降低、藥物在局部組織分布差異及中樞神經(jīng)系統(tǒng)對曲唑酮敏感性改變有關(guān)，故老年患者需減量服用。在老年人中應(yīng)用曲唑酮可能會增加跌倒的風(fēng)險(xiǎn)，故使用曲唑酮時(shí)應(yīng)注意看護(hù)。也有研究提示在有心血管疾病的老年人中應(yīng)用曲唑酮有引起心律失常的風(fēng)險(xiǎn)。

2.其他注意事項(xiàng)：在酒精依賴的患者中應(yīng)用曲唑酮治療睡眠障礙，可能會使戒酒后復(fù)飲率增加，但也有文獻(xiàn)報(bào)道二者關(guān)系不大，仍建議在酒精依賴的患者中應(yīng)用曲唑酮需慎重。曲唑酮可抑制多巴胺能神經(jīng)的傳遞，從而導(dǎo)致錐體外系反應(yīng)的發(fā)生。曲唑酮作為助眠藥物也可誘發(fā)帕金森癥狀，迅速停用曲唑酮后，帕金森癥狀消失。曲唑酮在帕金森病共患抑郁的患者中也有肯定的療效。曲唑酮減量或停藥需逐步進(jìn)行，突然停藥可引起戒斷反應(yīng)，出現(xiàn)胃腸道不適、焦慮及睡眠障礙。

臨床用藥的安全性

1.禁忌證：對曲唑酮過敏者禁用，肝功能嚴(yán)重受損、嚴(yán)重心臟疾病或心律失常者禁用，意識障礙者禁用。

2.不良反應(yīng)：曲唑酮睡前服用可減少藥物相關(guān)不良反應(yīng)，最常見的不良反應(yīng)困倦、疲乏，偶見皮膚過敏，視力模糊、便秘、口干、頭痛、惡心等，癥狀一般較輕微，隨著用藥時(shí)間延長可逐漸好轉(zhuǎn)，如不良反應(yīng)不能耐受可減量、對癥處理或換藥。有報(bào)道顯示，曲唑酮對心血管系統(tǒng)有一定影響，可引起體位性低血壓、竇性心動(dòng)過緩、QT間期延長、房室傳導(dǎo)阻滯、暈厥、尖端扭轉(zhuǎn)型室速等，對正在服用降壓藥的高血壓患者需減小降壓藥劑量，密切監(jiān)測血壓，對低血壓、心動(dòng)過緩、傳導(dǎo)阻滯等心律失常的患者需謹(jǐn)慎。此外，曲唑酮可引起陰莖異常持續(xù)勃起，故用藥前需提醒患者若出現(xiàn)勃起功能異常時(shí)需及時(shí)停藥，陰莖異常勃起消退及藥物誘發(fā)陰莖勃起可通過藥物治療（如α腎上腺素能激動(dòng)劑）和手術(shù)治療。服用曲唑酮后可能引起過度鎮(zhèn)靜或思睡，駕車或操作危險(xiǎn)機(jī)械設(shè)備時(shí)需謹(jǐn)慎服藥。在服用曲唑酮后發(fā)生過度鎮(zhèn)靜或嚴(yán)重思睡的患者，不應(yīng)駕車或操作危險(xiǎn)機(jī)械設(shè)備。

3.藥物過量：曲唑酮與其他藥物（酒精、異戊巴比妥、甲氨二氮?或氨甲丙二酯）合用時(shí)，過量使用會引起死亡。單藥過量服用曲唑酮最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是陰莖異常勃起、呼吸停止、癲癇發(fā)作和心電圖異常。過量服用會引起各種不良反應(yīng)發(fā)生率和程度的增加。目前沒有特效解毒藥。發(fā)生低血壓和鎮(zhèn)靜過度時(shí)應(yīng)按臨床常規(guī)處理。一旦使用過量應(yīng)進(jìn)行洗胃。服用利尿劑可以促進(jìn)藥物排泄。

4.停藥或減量：對于長期用藥的患者安全無成癮性，定期評估療效并監(jiān)測不良反應(yīng)，若患者不能耐受可逐漸停藥或減量。緩慢減藥以避免撤藥反應(yīng)，但尚未明確證明有耐受性、依賴性和撤藥反應(yīng)。因此，在停藥前的2~4周內(nèi)應(yīng)根據(jù)臨床癥狀逐漸減量。

曲唑酮是一種劑量依賴型的多模式、多功能藥物，不同劑量的曲唑酮可發(fā)揮不同的藥理作用。曲唑酮對包括抑郁障礙、焦慮障礙、失眠在內(nèi)的多種精神障礙均具有較好的療效，通常耐受性良好，不良反應(yīng)輕微，出現(xiàn)抗膽堿能作用（如便秘、尿潴留、口干）、體重增加和性功能下降等不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較低。此外，曲唑酮還對夢魘障礙、性功能障礙、譫妄等也有一定的治療效果。雖然，曲唑酮具有良好的臨床應(yīng)用前景，但其目前現(xiàn)有的臨床研究較少且研究質(zhì)量較低，需要臨床醫(yī)生或者研究者開展更多高質(zhì)量的曲唑酮臨床研究，進(jìn)一步論證其療效和安全性