四川省成都中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院碩士研究生2013級 610075；2四川省成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科 610072
【摘 要】為進(jìn)一步探究治療糖尿病的方法，尋找的降糖理論依據(jù)。在糖尿病糖尿病患病率增高的背景下，越來越多研究指出，其發(fā)病原因及并發(fā)癥與炎癥因子、內(nèi)皮損傷標(biāo)志物等密切相關(guān)。在諸多研究者揭示下，中藥不僅能夠效降低血糖，改善胰島素抵抗，同時還能有效抑制IL-6、TNF-α、ET-1等在體內(nèi)的水平表達(dá)，甚至可以促進(jìn)GLP-1分泌，其中以黃連為代表藥物，其能夠有效控制血糖，其作用機制與直接參與糖原分解及抑制炎癥因子、內(nèi)皮損傷標(biāo)志物等諸多因素有關(guān)。
【關(guān)鍵詞】2型糖尿病；黃連；炎癥因子；內(nèi)皮損傷志物；GLP-1
2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）是以表現(xiàn)出靜脈血糖升高為主要癥狀的，與葡萄糖代謝障礙相關(guān)的內(nèi)分泌代謝性疾病。T2DM的主要病因為存在胰島素抵抗或胰島素相對分泌障礙。據(jù)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2007年糖尿病患病人數(shù)已迅速增長到2.46億，并預(yù)計2025年全球有約3.80億人罹患糖尿病[1]。
在如此龐大的患病群體中，研究者發(fā)現(xiàn)，T2DM發(fā)病原因并非單一，發(fā)病機制尚未完全明了，可能與遺傳、慢性炎癥反應(yīng)、糖脂毒性等有密切關(guān)系。對于糖尿病的研究進(jìn)展中揭示，糖尿病性并發(fā)癥以血管病變最為嚴(yán)重，因而危及心、腦、腎、眼等重要靶器官，而多種靶器官損傷是導(dǎo)致糖尿病致殘、致死的重要因素[2，3]。目前，研究學(xué)者已不僅僅將目光聚集在血糖、胰島素等對于疾病的影響，對白細(xì)胞介素-6（interleukin- 6，IL-6）及腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等慢性炎癥因子類，內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）等血管內(nèi)皮損傷標(biāo)志物類，和胰高血糖素樣肽-1（glucagon-likepeptide-1，GLP-1）等相關(guān)因子的研究中發(fā)現(xiàn)，這些因子在體內(nèi)水平的表達(dá)，深度影響著糖尿病發(fā)病及愈后。
１.中醫(yī)對于糖尿病認(rèn)識
中醫(yī)醫(yī)家在長期的診療活動中，根據(jù)表現(xiàn)出的“三多一少”，將疾病命名為“消渴病”。指出消渴病“三消”病機皆為“燥熱一也”，故“清熱”、“養(yǎng)陰”是消渴病的基礎(chǔ)。并總結(jié)出中藥、針灸、按摩推拿、飲食、健身等防治的經(jīng)驗方法。隨著現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)的發(fā)展，中西醫(yī)學(xué)的結(jié)合，通過臨床的診治驗證，故將糖尿病隸屬于“消渴病”范疇。
現(xiàn)代學(xué)者對糖尿病患者進(jìn)行中醫(yī)癥候分布統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)“氣陰兩虛”證型仍然占據(jù)主導(dǎo)地位為主，同時在病因辯證方面凸顯“火熱”之邪[4]。亦有學(xué)者指出，陰虛火旺證型最易產(chǎn)生糖尿病靶器官的并發(fā)癥，而心、腦、腎、眼等慢性并發(fā)癥中也以陰虛火旺證為主要證型[5]。因此，從古至今，養(yǎng)陰清熱類藥物都為治療消渴病（糖尿病）的主要選擇之一。如今，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，多種清熱解毒類中藥能夠降低血糖，同時對IL-6、TNF-α、ET-1等因子在體內(nèi)的水平表達(dá)，均有影響，其中黃連為代表藥物。
2.黃連治療消渴病（2型糖尿病）
黃連，味苦，性寒，歸心、胃、大腸、肝經(jīng)。《神農(nóng)本草》言其“主治熱氣”，《本草綱目》直言其“黃連大苦大寒，用之降火燥濕，中病即當(dāng)止”。陰虛而邪火內(nèi)生，陽盛則實熱內(nèi)蘊，故而黃連常用于火熱之病，也配伍于各方中，用于治療消渴病燥熱之征。
在2型糖尿病大鼠模型中，以黃連為君藥的黃連解毒湯，表現(xiàn)出具有顯著的降低血糖作用[6]。黃連丸（黃連、生地黃）治療糖尿病大鼠的實驗里，也同時得出其組方能有效地改善糖、脂代謝，并可延緩及修復(fù)胰腺的病理損害[7]。而在對糖尿病并發(fā)癥的研究觀察發(fā)現(xiàn)，以現(xiàn)代醫(yī)家自擬的復(fù)方黃連膠囊（黃連、葛根、麥冬等），能夠降低糖尿病腎病大鼠的空腹血糖，提升ISI指數(shù)，同時降低肌酐起到改善腎功的作用[8]。防治糖尿病的血管并發(fā)癥時發(fā)現(xiàn)，黃連也能體現(xiàn)有效減緩血管病變的作用，如現(xiàn)代中成藥糖復(fù)康（黃連、黃芪、首烏）等[9]。
由此看出，不論古方或現(xiàn)代自擬配伍，黃連已然成為治療消渴病的重要中藥之一，而其作用機制較多并尚在探討之中。
3.黃連對于炎癥因子的影響
IL-6與TNF-α可促進(jìn)機體產(chǎn)生胰島素抵抗，并影響脂代謝通路，促進(jìn)脂肪細(xì)胞合成，亦會進(jìn)一步導(dǎo)致糖尿病患者的慢性血管并發(fā)癥發(fā)生[10，11]。
在誘導(dǎo)小鼠炎癥反應(yīng)的實驗中，研究者利用小檗堿成功減輕小鼠炎癥反應(yīng)，同時使得IL-6、TNF-α的炎癥因子水平下降，并指出小檗堿可能通過小檗堿可明顯抑制脂多糖對參與非特異性免疫的Toll樣受體結(jié)合，從而降低炎癥因子在巨噬細(xì)胞中的應(yīng)答而使得減輕炎癥反應(yīng)[12]。
4.黃連對于血管內(nèi)損傷標(biāo)志物的影響
內(nèi)皮素（endothelin，ET）不僅存在于血管內(nèi)皮，也廣泛存在于各種組織和細(xì)胞中，是調(diào)節(jié)心血管功能的重要因子，對于心血管起主要作用的是ET-1。
以黃連、黃芪、金銀花組成的復(fù)方中藥，在研究作用機制時發(fā)現(xiàn)，不僅具有顯著的降糖作用，同時能有效地減少ET-1的分泌和降低血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷[13]。在復(fù)方黃連解毒湯對于血管內(nèi)皮保護(hù)的研究中發(fā)現(xiàn)，不僅在降糖的同時降低炎癥反應(yīng)，并且也降低了ET-1、血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）等血管內(nèi)皮損傷標(biāo)志物的水平應(yīng)答[14]。
5.黃連對于GLP-1水平分泌的影響
GLP -1 主要由胃腸黏膜L 細(xì)胞分泌，可作用于胰島β細(xì)胞，促進(jìn)胰島素的合成和分泌，抑制胰島β細(xì)胞凋亡，并作用于胰島α細(xì)胞，強烈地抑制胰高血糖素的釋放[15]。
小檗堿作為黃連的主要成分，不僅刺激糖酵解，激活5’腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）通路，增加葡萄糖激酶活性來調(diào)節(jié)血糖，還通過對GLP-1受體激活腺苷酸環(huán)化酶，促進(jìn)GLP-1的分泌[16]。動物實驗發(fā)現(xiàn)，黃連素可呈濃度依賴性的，提高胰高血糖素原mRNA的表達(dá)和回腸中L細(xì)胞的數(shù)量，來刺激胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的釋放，促進(jìn)胰島β細(xì)胞胰島素的分泌，從而降低血糖[17]。
目前，不斷有文獻(xiàn)報道針對黃連素（小檗堿）或黃連復(fù)方方劑治療糖尿病及其并發(fā)癥，并發(fā)現(xiàn)還能抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)等作用。現(xiàn)如今發(fā)現(xiàn)，黃連在降低血糖方面的作用機制不僅直接作用于糖代謝、改善胰島素抵抗、減輕炎癥因子反應(yīng)、降低血管內(nèi)皮損傷、促進(jìn)GLP-1釋放等。然而，黃連不僅只存有黃連素（小檗堿），亦存在其他成分，而其中藥復(fù)方中黃連通過何種有效成分來降低血糖的表達(dá)，更是較為困難進(jìn)行分析。因此，黃連在治療糖尿病的機制上也可能存在其他因素。可以說，對于黃連降糖機制的探討還尚待挖掘。
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作者簡介：
第一作者簡介：肖恒，女，成都中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)研究生，研究方向：內(nèi)分泌及代謝性疾病。
通訊作者簡介：岳仁宋，男，成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，主任醫(yī)師，教授，碩士及博士生導(dǎo)師，國家二級心理咨詢師，國家重點學(xué)科甲狀腺與骨代謝疾病方向負(fù)責(zé)人，提出的糖尿病“三期辨證法”、“六駕馬車”防治法。
