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青霉素（盤尼西林）是人類歷史上發現的第一種抗生素，它挽救了無數的感染性疾病患者的生命，稱之為人類的救星也不為過。 我國早在唐朝時，長安城的裁縫就知道把長有綠毛的糨糊涂在被剪刀劃破的手指上來幫助傷口愈合，但當時人們并不清楚其中的原理。直到近現代青霉素發明之后，人們才懂得，這是因為綠毛產生的物質（青霉素菌）有殺菌的作用，這也許是人類最早使用青霉素的例子。 青霉素是一種高效、低毒、應用廣泛的重要抗生素。它的研制成功大大增強了人類抵抗細菌感染的能力，帶動了抗生素家族的誕生。它的出現開創了用抗生素治療疾病的新紀元。繼青霉素之后，鏈霉素、頭孢菌素、氯霉素、四環素等抗生素的不斷出現，進一步增強了人類治療感染性疾病的能力。青霉素的發明人是弗萊明、弗洛里和錢恩。三人因“發現青霉素及其臨床效用”而共同榮獲了諾貝爾生理學或醫學獎。 弗萊明于1981年出生在蘇格蘭。他從倫敦醫科學校畢業后，開始從事免疫學研究，后來在第一次世界大戰期間致力于傷口感染的研究。弗萊明是一個對研究有著極大興趣并善于觀察的人，早在1922年，患了感冒的他無意中對著培養細菌的器皿打噴嚏。后來他注意到，在培養皿中沾上噴嚏黏液的位置細菌難以生長。弗萊明因此發現了溶菌酶。他以為就此發現了有效的抗菌藥。但是隨后的試驗表明這種溶菌酶通常只對非致病性微生物起作用，因此應用價值有限。1928年，幸運之神再次降臨。那年的夏天有段時間弗萊明正在專心撰寫一篇有關葡萄球菌的回顧性論文，出于需要他在實驗室里培養了大量的葡萄球菌。七月下旬弗萊明去了鄉下度假。在弗萊明外出休假的兩個星期里，一只未經刷洗的廢棄的培養皿中長出了一種神奇的霉菌。當他返回實驗室，仔細觀察后他的發現在霉菌周圍居然沒有葡萄球菌生長，敏銳的他馬上意識到這個霉菌肯定不一般。在用顯微鏡觀察這只培養皿時弗萊明發現，霉菌周圍的葡萄球菌菌落已被溶解。這意味著霉菌的某種分泌物能抑制或殺死葡萄球菌。他將霉菌進行培養，發現它所釋放出一種物質確實可以殺死包括葡萄球菌的很多致病細菌。此后的鑒定表明，這種霉菌是點青霉菌，因此弗萊明將其分泌的殺菌物質取名為青霉素。弗萊明把研究結果發表在1929年2月的英國《實驗病理學雜志》上。不過這篇論文發表后并沒有受到科學界的很大重視。 也許弗萊明發現青霉素有幸運的成分。其實，弗萊明并不是第一個發現霉菌的抗菌作用的人。1870年，同樣在圣瑪麗醫院工作的博登－桑德斯已觀察到在被霉菌污染的培養液中細菌無法生長。1877年，法國著名微生物家巴斯德及其同事發現霉菌會抑制尿液中的炭疽桿菌的生長。1920年，比利時人安德烈·格拉提亞和莎拉·達斯在法國巴斯德研究所工作時發表論文報告說感染了青霉的葡萄球菌培養基中，葡萄球菌的生長被抑制了。但是上述這些人的發現在當時都沒有引起足夠的重視。 雖然弗萊明發現了青霉素，但是他并沒有能夠實現青霉素的臨床應用，因為這里面還有很多的技術瓶頸。在發現青霉素的抗菌作用之后，弗萊明嘗試提純這種青霉素，但是他遇到很大困難，由于當時技術不夠先進，化學知識不夠深入，弗萊明并沒有把青霉素單獨分離出來。他發現青霉素很難批量生產，更難被純化。這使當時的人們認為青霉素很難成為一個實用的藥物。在30年代，雖然弗萊明繼續關注抗菌藥物的開發，但是1934年起他停止了青霉素的研究，轉向德國人新發現的磺胺藥物了。但是他將點青霉菌菌株一代代地培養，連續傳代了12年。 1939年，弗萊明已經停止青霉素研究5年之久。英國病理學家弗洛里和生物化學家錢恩在舊書堆里偶然看到了弗萊明的關于青霉素論文，于是聯系弗萊明要到了青霉素菌種，開始深入研究青霉素。弗洛里和錢恩從這個幾乎已被人遺忘的發現中挽救了差點被拋棄的青霉素，并使這項技術能夠實用于臨床，從此開創了抗生素時代。 由于錢恩在生物化學提純上的專長，他鉆研了青霉素的性質、分離和化學結構，1940年冬，錢恩終于采用冷凍干燥法利用乙醚提取了青霉素晶體從而解決了青霉素的提純濃縮問題。 此時的弗洛里的身邊除了錢恩外，還有一位極其出色的研究人員希特利。希特利成功解決了青霉菌培養的問題，在保證有充足青霉素的前提下錢恩才可以研究如何才能提純出穩定的青霉素，經過一次次嘗試終于獲得了穩定的青霉素，至此青霉素終于有了藥用的可能。 弗洛里和錢恩在1940年用青霉素重新做了實驗。他們給8只小鼠注射了致死劑量的鏈球菌，然后給其中的4只用青霉素治療。幾個小時內，只有那4只用青霉素治療過的小鼠還健康活著。此后一系列臨床實驗證實了青霉素對鏈球菌、白喉桿菌等多種細菌感染的療效。 1941年春天，弗洛里和瑪格麗特等人進一步做了動物實驗，發現在貓、大鼠、小鼠和兔子體內青霉素沒有明顯的毒性。這說明青霉素用于人體是安全的。 錢恩的研究論文《化學制療劑青霉素》和《對青霉素的進一步觀察》分別發表于1940年和1941年8月的《柳葉刀》雜志。 弗洛里團隊繼續改進青霉素培養和提純辦法，但是由于當時二戰德國的潛艇戰，英國的經濟狀況每況愈下本土制藥企業根本沒有能力將青霉素投入大量生產，弗洛里只好找洛克菲勒基金會幫忙，洛克菲勒基金會的建議他們前往美國。 1941年7月弗洛里和希特利帶著幾小管青霉菌和冷凍干燥青霉素抵達紐約。隨后去美國農業部設在伊利諾斯州皮奧里亞的北方區研究實驗室，和他們討論生產青霉素合作事宜，雙方立刻達成協議。 珍珠港事件之后，美國參戰。雖然有足夠磺胺，美國依然有強大的緊迫感，于是決定加快青霉素研究。美國科學研究和發展辦公室及其醫學委員會決定一方面研究大量發酵青霉素的方法，另一方面搞清青霉素的分子結構，然后合成青霉素，很快美國有39個藥物實驗室進行合成青霉素的研究，多家藥廠也加入了青霉素研究。 為了尋找高產青霉菌，皮奧里亞實驗室的技術員瑪麗·漢特每天到本地的農貿市場去尋找發霉的水果，然后從中分離霉菌。她在一個發霉的哈密瓜上找到了一株高產株替代了弗萊明的那種青霉菌。利用這個菌種，科學家們培養出一種產量更高的霉菌突變種，青霉素的產量得到很大提高。在這些研究成果的推動下，美國制藥企業于1942年開始對青霉素進行大批量生產。 1943年10月，弗洛里和美國軍方簽訂了首批青霉素生產合同。但成本還是很高，20美元一個劑量，因此只能給有生命危險的傷員使用。到1944年，藥物的供應已經足夠治療第二次世界大戰期間所有參戰的盟軍士兵。1945年青霉素產量達到79520億單位，1946年每劑成本只有55美分。戰后，青霉素更得到了廣泛應用，拯救了數以千萬人的生命。因這項偉大發明，1945年，弗萊明、弗洛里和錢恩因“發現青霉素及其臨床效用”而共同榮獲了諾貝爾生理學或醫學獎。 1944年1月，我國留美微生物學家樊慶笙乘坐美國的運輸船歷經艱辛于當年7月到達印度，又經駝峰航線飛到了昆明。樊慶笙回國時，隨身帶著三支青霉素菌種，這在當時比黃金還珍重，他要用它造福祖國人民。樊慶笙在朱既明、湯飛凡的研究協作下，于1944年年底，制造出第一批中國造 5萬單位／瓶的盤尼西林，揭開了中國生產抗生素的歷史。截至2001年年底，中國的青霉素年產量已占世界青霉素年總產量的60%，居世界首位。 講到青霉素的發現史，一般人都只知道弗萊明發現了青霉素，不知道青霉素能從實驗走向實用，成為救人無數的良藥，主要應歸功于錢恩和弗洛里。而一些對青霉素的發現史有更深入了解的人，則反過來貶低弗萊明的發現，認為他不過是重新發現了前人早已發現的現象而已，甚至有的人認為他不該得諾貝爾獎。然而，在弗萊明之前雖然有多人注意到了青霉有抗菌作用，但是他們沒有一個人像弗萊明那樣做更深入的研究，沒有人一個人像弗萊明那樣推測有青霉素這樣的物質，更沒有一個人像弗萊明那樣將點青霉菌菌株一代代地培養，連續傳代了12年。所以，弗萊明雖然不是青霉抗菌現象的發現者，但是做為青霉素的發現者卻是當之無愧的。 青霉素發明之后，醫學界掀起了研究抗生素的熱潮。其后發現的頭孢菌素是一類和青霉素結構相似療效更好的化合物。在臨床上有廣泛重要的應用。 頭孢菌素化合物最初是于1948年，由意大利卡利亞里大學的科學家博茲從薩丁島排水溝中的頂頭孢提取出來的。那時二戰剛剛結束不久，意大利的許多城市因為衛生條件過于落后，發生了傷寒大流行。可是，在卡利亞里卻有一個地區，人們在一個排污的河流中游泳，甚至吃河里的生魚，卻很少有人生病，好像傷寒無法入侵這里一樣。而且，排污河附近的海水也會出現周期性的潔凈現象，這是為什么呢？卡利亞里大學的醫學教授博茲懷著濃厚的興趣開始了研究，他將撒丁島排污河中的河水取來，用瓊脂培養基進行培養。最終，他得到了一種頂頭孢霉菌，他發現這些頂頭孢霉菌分泌一種物質，可以有效地殺滅傷寒桿菌。經過多次實驗，他提取得到了一種混合狀態的物質，對葡萄球菌感染及傷寒非常有效。 1948年，博茲教授把自己的研究結果發表在一個小雜志上，但還是未能引起意大利科學家的注意。由于缺乏經費，博茲教授把一份頭孢制劑和相關說明給了撒丁島上的盟軍軍醫，希望能引起重視，盟軍軍醫馬上咨詢了英國醫學研究委員會，委員會中的一位學者就推薦了因研究青霉素而獲得諾貝爾獎的弗洛里。1948年7月，弗洛里收到了信，當時弗洛里和他的團隊正在篩選新型抗生素，他立即聯系到博茲得到了菌株，組織了牛津大學的Guy Newton （1919-1969）和Edward Abraham（1913-1999）等人進行研究。 經過6年的研究，他們發現了三種頭孢類化合物：頭孢菌素P、N、C，其中頭孢菌素C引起了他們的興趣。1957年，Bendan Kelly和克里夫登的同事們得到了一種突變菌株，可以大量產生頭孢菌素C。 1959年，Guy Newton 和Edward Abraham使用X射線晶體學方法，對新抗生素的化學結構進行了鑒定。然后他們就頭孢菌素C和頭孢菌素的核心結構7-氨基頭孢烯酸（簡稱7-ACA）申請了專利。通過專利許可費，兩人得到了巨額的利潤，但他們把大部分利潤都捐獻了出來，并設立了多個基金會從事慈善工作。到20世紀結束時，牛津大學已經得到了他們3000萬英鎊的捐贈。頭孢菌素的專利許可費總計達到了驚人的1.5億英鎊。 頭孢菌素的核心，7-氨基頭孢烯酸是從頭孢菌素C中衍生出來，與青霉素（6-氨基青霉烷酸，6-APA）相似，均屬β內酰胺類抗生素。 后來，葛蘭素和禮來等制藥公司也加入進來，對7-ACA的旁鏈作出修改，開發出了更多的頭孢菌素類藥物。 就這樣，一條并不起眼的排污河的入海口，為我們提供了廣泛應用的頭孢菌素類藥物。而今，頭孢菌素有多個品種用于臨床，已發展至第四代。 因為頭孢霉素比青霉素更穩定，可以口服，它的過敏反應低，抗菌譜廣，病菌的耐藥性小，所以在臨床上得到廣泛應用。為人類戰勝疾病又增加了一類療效卓著的藥物。 |
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