2021CSCO乳腺癌診療指南病理更新要點解讀

更新要點：

1.依據 2019 版 WHO 乳腺腫瘤分類對乳腺病理診斷進行更新；2.按照 2018 版 ASCO/CAP 及 2019 版中國指南進行 HER2 判讀更新，強調了 HER2 低表達判讀；3.按照 2020 版 ASCO/CAP 指南，對 ER 和 PR 檢測進行更新，提出了 ER 弱陽性概念；4.按照 2021 年乳腺癌 Ki-67 國際工作組評估指南，更新 Ki-67 評估，強調了臨床實用性；5.增加乳腺癌 PD-L1 評估內容（22C3 CPS 及 SP142 IC 的判讀標準）；6.增加乳腺癌新輔助治療后病理評估內容。

規范診斷：

1.依據 2019 版 WHO 乳腺腫瘤分類對乳腺病理診斷進行更新：（1）Nottingham 組織學分級的核分裂象指標更新；（2）調整浸潤性癌 NOS所涵蓋的特殊組織學亞型；（3）小葉原位癌的組織學分型更新；（4）神經內分泌腫瘤（NET）&神經內分泌分化的細化；（5）新增少見類型腫瘤；（6）葉狀腫瘤。

1.1 Nottingham 組織學分級的核分裂象指標更新：     

WHO2012年以每10個HPF表達計算；WHO2019年改變為根據每平方毫米表述。

1.2 調整浸潤性癌 NOS所涵蓋的特殊組織學亞型：      

1.2.1具有髓樣特征的癌WHO2012年為獨立類型而WHO2019認為是富含TIL的IBC-NST。具有髓樣特征的癌包括髓樣癌，非典型髓樣癌和具有髓樣癌特征的非特殊類型浸潤性癌的診斷重復性差，且與基底樣分子譜系的癌和BRCA1突變相關的癌的特征有重疊。不符合嚴格髓樣標準的高級別乳腺癌中的高TILs在預后方面較好。出于臨床目的，現在建議將具有髓樣特征的癌視為富于TILs的IBC-NSTs譜系的一端，而不是一個獨特的形態學亞型，并使用“具有髓樣結構的IBC-NST”術語。總論部分特別描述了浸潤性癌伴隨的間質，常見的是富于細胞的纖維母細胞增生性反應，還可以是顯著的玻璃樣變，或間質成分很少。新版分類特別定義了浸潤性癌伴有的纖維灶（fibrotic focus），即浸潤性癌內部>1 mm的反應性間質纖維灶，文獻報道此種纖維灶與侵襲性生物學行為正相關；還強調了腫瘤浸潤性淋巴細胞（TILs）在三陰性乳腺癌和HER2陽性乳腺癌中的預后價值，并介紹了TILs的判讀原則。強調了平均判讀，而不是針對熱點區域。

1.2.2嗜酸細胞癌，富含脂質的癌，富含糖原的透明細胞癌，皮脂腺癌，多形性癌黑色素細胞性癌，絨毛膜性癌，伴破骨細胞樣巨細胞的間質細胞癌。以上幾種癌在WHO2012年為獨立類型，現在認為是NST的罕見亞型。“浸潤性乳腺癌NST”章節的更新包括對混合性NST-特殊亞型定義的修改（現在擴展到包括10%-90%特殊亞型與NST混合的病例，建議回報兩種成分的參數）；以前被認為是獨立特殊的罕見亞型的幾種類型現在成為NST下的“特殊形態結構”。

1.2.3炎性乳腺癌，雙側及非同時性乳腺癌在WHO2012為獨立類型。現認為是具有獨立臨床表現，而不是乳腺癌的特殊亞型。

1.3 小葉原位癌的組織學分型更新：小葉原位癌（LCIS）在WHO2012年為經典型，多形性，巨腺泡型和大汗腺型；現在劃分為經典型，旺熾型和多形性。經典型LCIS診斷標準：累及＞50%的TDLU或腺泡膨脹（大于正常腺泡或腺泡直徑＞8個細胞）；旺熾型LCIS診斷標準：導管或腺泡有明顯的擴張（直徑達到40-50個細胞或間質缺乏稀少），常形成腫塊狀外觀；多形性LCIS診斷標準：高級別核級（＞4倍淋巴細胞），可出現粉刺樣壞死或大汗腺分化。

1.4 神經內分泌腫瘤（NET）&神經內分泌分化的細化：

1.4.1乳腺真正的原發性神經內分泌腫瘤分為NET、NEC。不常見，定義也不明確，應排除來自其他部位的轉移。根據共識，高分化NETs大致相當于乳腺癌組織學分級1級（類癌）和2級（不典型類癌），低分化NECs則指小細胞癌和大細胞癌；明確的組織學特征，且神經內分泌標記物表達一致，才足以診斷為乳腺的NETs或NECs。目前，乳腺的NET或NEC是根據乳腺癌參數（如ER和HER2狀態）進行治療的。

1.4.2某些乳腺腫瘤伴有不同程度神經內分泌分化，如富于細胞性黏液癌和實性乳頭狀癌（包括原位癌和浸潤性癌）；神經內分泌表達在非特殊類型浸潤性乳腺癌中較為常見，所以大多數有神經內分泌表達的乳腺癌最終會被歸類為非特殊類型浸潤性癌伴神經內分泌分化；

注意：乳腺小細胞神經內分泌癌（SCNEC）常與非特殊類型的乳腺浸潤性癌共存。

1.5 新增少見類型腫瘤

1.5.1新增少見類型腫瘤-乳腺黏液性囊腺癌是WHO2019新提出的腫瘤，囊狀結構內襯復層柱狀細胞，胞漿內有豐富的黏蛋白，缺乏肌上皮，核基本位于基底部，輕度核異性，未見高級別核，類似于胰膽管或卵巢黏液性囊腺癌，見下圖。免疫表型：大部分ER、PR和HER2陰性，一些病例表達CK5/6或HER2。原發于乳腺的黏液性囊腺癌，CK7陽性，但CK20和CDX2陰性，有助于鑒別轉移性胰腺膽管粘液性囊腺癌。

乳腺粘液性囊性癌圖示

1.5.2新增少見類型腫瘤-具有極性反轉的高細胞癌

類似于甲狀腺乳頭狀癌高細胞亞型的乳腺腫瘤；具有反向極性的實性乳頭狀癌。核極性反轉的高柱狀細胞排列成實性巢狀和實心乳頭狀，細胞高柱狀，胞漿嗜酸性；圓形到卵圓形細胞核，可見到核溝和核內的假包涵體。最常與IDH2 p.Arg172熱點突變相關。臨床過程緩慢，預后良好。免疫表型：三陰性，其余病例顯示出弱或局灶性激素受體表達，Ki-67通常<20%、GCDFP-15、GATA3和Mammaglobin陽性以及TTF-1和TG陰性，支持乳腺起源。

具有極性反轉的高細胞癌圖示

1.6 葉狀腫瘤

廢除了將高分化脂肪肉瘤作為判斷乳腺惡性葉狀腫瘤的組織學標準。已有證據表明，這些葉狀腫瘤內的異常脂肪細胞并不存在其他部位高分化脂肪肉瘤所特有的MDM2突變，沒有轉移潛能；導管周圍間質肉瘤歸為葉狀腫瘤的亞型，現在被認為是葉狀腫瘤的一種變異體。

2.按照 2018 版 ASCO/CAP及2019版中國指南進行HER2判讀更新

HER-2 檢測參考我國《乳腺癌 HER-2 檢測指南（2019 版）》和《人表皮生長因子受體陽性乳腺癌臨床診療專家共識 2016》；HER-2 的檢測須在資質良好的病理實驗室進行免疫組織化學（IHC）檢測或原位雜交（ISH）檢測；復發轉移性乳腺癌患者，應盡量再檢測 HER-2，以明確轉移灶 HER-2狀態。特別是病情發展不符合 HER-2 狀態特點，更應重新檢測 HER-2 狀態。

HER2 判讀IHC時，建議在每次染色過程中都加入陽性和陰性對照

FISH判讀時，HER2 明確為陽性及陰性結果的標準

研究顯示，若采用第17 號染色體上的其他探針替代 CEP17，一部分的檢測結果轉變為 HER-2/第 17號染色體替代探針的比值>2.0，平均 HER-2 拷貝數/細胞≥ 6.0。此組特殊人群宜有更多循證醫學依據的積累。

重新計數，如仍為該結果，則需要結合IHC結果

現有的臨床試驗數據，缺乏充分依據顯示此部分患者能從抗 HER-2 靶向治療中獲益，對此組特殊人群尚需積累更多循證醫學依據。

首次提出 HER2 低表達理念，見下表。40%~50%乳腺癌患者為HER2低表達，此類患者臨床預后不佳。與IHC (0)患者相比，HER2 IHC1+乳腺癌患者的預后更差。需要針對這部分人群探索更有效的治療手段。目前，DS-8201a（抗體-藥物偶聯物（ADC），其包含人源化HER2抗體曲妥珠單抗）治療HER2低表達乳腺癌的Ib期研究結果已經顯示了巨大應用前景，也可能對乳腺癌患者進一步細分人群帶來積極影響。

3.按照2020版ASCO/CAP指南對ER和PR檢測進行更新提出了ER弱陽性概念

按照 2020 版 ASCO/CAP指南對 ER 和 PR 檢測進行更新，ER、PR的陽性閾值仍為≥ 1%，陽性應報告染色強度和陽性腫瘤細胞的百分比，但新增 ER 弱陽性判讀。ER具體判讀標準如下∶

對所有的乳腺浸潤性癌和非浸潤性癌標本進行雌、孕激素受體狀態檢測。ER 檢測中有循證醫學證據的是 ERα抗體。建議使用扁桃體組織或宮頸組織作為外對照；染色強度為弱或僅有 10% 細胞核著色病例的 ER 結果，應報告 0~10% 著色的病例的內對照。專家普遍認同 PR是重要的乳腺癌預后指標，建議將 PR 20% 陽性作為 LuminalA 型和 Luminal B型的臨界值。ER弱陽性乳腺癌的臨床處理仍然是個難題，參照指南這部分病例會從三陰性乳腺癌的治療或者臨床試驗中排除。ER弱陽性的乳腺癌所具有的組織病理學（高組織學分級、地圖樣壞死、片狀生長）特征、分子基因譜與三陰性乳腺癌相近。回顧研究顯示：臨界值/低水平ER表達的病例可能并不能從內分泌治療中受益，但這類患者的總預后優于ER陰性（<1%）組。由于缺乏前瞻性研究的數據，需要綜合其他臨床病理學因子選擇對ER臨界值病例有益的臨床決策，以便于臨床細化ER臨界值病例的治療策略。

實踐中注意組織病理學與 ER 染色的一致性，病理學類型與其有著很強的相關性，與預期結果不一致時需要重新復核。組織學1級的IDC或ILC，低級別的導管原位癌、包裹性乳頭狀癌，實性乳頭狀癌都往往表現為均勻的ER陽性，純型小管癌、純型黏液癌、純型篩狀癌多是ER陽性。特殊類型的低級別乳腺癌ER/PR（以及HER2）可以陰性，如腺樣囊性癌、分泌性癌、低級別腺鱗癌、高分化鱗癌、低級別大汗腺癌、低級別纖維瘤病樣化生性癌。這些類型雖然是三陰性，但其中一些患者預后較好。

4、按照2021年乳腺癌Ki-67國際工作組評估指南更新Ki-67評估，強調臨床實用性

所有乳腺浸潤性癌病例進行 Ki-67 檢測，并對熱點區的陽性細胞所占百分比進行報告（陽性定義為浸潤癌細胞核任何程度的棕色染色）大部分專家認同<15％為低表達，>30％為高表達。三陰性乳腺癌病例中Ki-67往往30%~80%，HER2陽性/ER陰性的病例中Ki-67的主要陽性范圍20%~60%，在ER陽性病例中Ki-67陽性指數變化范圍較大。《乳腺癌 Ki-67 國際工作組評估指南》推薦采用標準化的打字機視覺評估法進行判讀。

5、增加乳腺癌PD-L1評估內容（22C3 CPS及SP142IC的判讀）

臨床研究顯示 PD-L1表達水平可能與 PD-1/PD-L1抑制劑療效相關，PD-L1表達水平的準確評估將會影響患者的后續治療。良性的扁桃體組織是一種理想的對照組織，包含陽性和陰性染色的上皮細胞和免疫細胞，可作為 PD-L1伴隨診斷的陽性和陰性對照組織。陰性對照顯示無細胞膜染色且無非特異性染色背景。報告中應標明所檢測抗體克隆號及評分方式。

   復發或晚期TNBC一線治療方案：帕博利珠單抗+化療(白蛋白紫杉醇，案杉醇或吉西他濱和卡鉑)是1類推薦；阿替利珠單抗+白蛋白紫杉醇從2A類推薦轉為1類推薦。

6、增加乳腺癌新輔助治療后病理評估內容：包括MP評估系統；RCB評估系統；AJCC 評估系統。國際乳腺協作組推薦同時報告RCB分級和ypTNM分期，不一致時以更高風險為準。建議結合各單位實際情況選擇一種評估系統進行評估。

小結：精準醫療時代賦予了病理科更多的責任和壓力，同時也帶來了新的挑戰和機遇，如何在臨床診療過程中，給予自身客觀和清晰的定位，是每個病理工作人員需要直面的現實問題。科研方向的有效調整，需要與臨床有效關聯；治療指南的更新，指南當中推薦級別的調整，會為我們帶來了新的思考和靈感。病理診斷不單單是一張報告，一個術語，而應該是站在更高維度上的信息梳理和整合。

參考文獻：主要是中國臨床腫瘤學會（CSCO）2021乳腺腫瘤指南。

編輯：常青