 《中國男科雜志》2022年第36卷第5期刊文，《新冠肺炎對男性生殖和性功能影響的研究進(jìn)展》，作者李望、謝弘，來自上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院泌尿外科。全文如下： 世衛(wèi)組織于 2020 年 1 月 31 日將新型冠狀病毒 ( SARS-CoV-2 )引起的新冠肺炎(COVID- 19 )確定為國 際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件[ 1] 。新冠肺炎臨床表現(xiàn)除 肺部癥狀外，還存在不同程度的肺外器官損傷[2] 。 自疫 情爆發(fā)以來，越來越多的證據(jù)證明了 COVID- 19影響著 男性生殖和性功能 。 目前，COVID- 19仍在全球蔓延， 因此我們必須了解 SARS-CoV-2對男性健康方面的不 利影響，從而采取相應(yīng)的預(yù)防措施和治療手段[3] 。本文 對新冠肺炎在男性生殖和性功能方面影響的可能機(jī) 制、臨床表現(xiàn)等的研究進(jìn)展綜述如下。 一、病毒致病性 SARS-CoV-2通過病毒自身的刺突蛋白(Spike Pro- teins，簡稱S蛋白)與人體組織中的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2 (ACE2)結(jié)合，介導(dǎo)病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞[4] 。在與 ACE2結(jié) 合之前，跨膜絲氨酸蛋白酶 2(TMPRSS2)作為 S蛋白的 引物，對其進(jìn)行水解實(shí)現(xiàn)病毒-細(xì)胞融合[4, 5] 。也就是說， TMPRSS2啟動 S蛋白來增強(qiáng) ACE2介導(dǎo)病毒進(jìn)入細(xì)胞 的過程[6] 。 由此可見，ACE2和 TMPRSS2在 COVID- 19 的感染機(jī)制中發(fā)揮重要作用。因此，人體中自然表達(dá)這 兩種蛋白質(zhì)的組織器官更易受 SARS-CoV-2感染 。一 項(xiàng)研究表明 ACE2在腎小管細(xì)胞，睪丸支持細(xì)胞、間質(zhì) 細(xì)胞和精原細(xì)胞中高表達(dá)[7] 。另一項(xiàng)研究通過在單細(xì)胞 轉(zhuǎn)錄組中分析 ACE2在成年男性睪丸中的表達(dá)模式，發(fā) 現(xiàn)了 ACE2主要表達(dá)在人類睪丸中的精子、間質(zhì)和支持 細(xì)胞中 。這些發(fā)現(xiàn)表明，SARS-CoV-2可以感染男性性 腺并導(dǎo)致男性生殖功能障礙[8]。 二、COVID- 19 對男性健康影響的發(fā)病機(jī)制 (一)SARS-CoV-2 直接浸潤睪丸 SARS-CoV-2 通過與 ACE2 受體結(jié)合直接感染并 損傷細(xì)胞 。在睪丸中，生精細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞和支持細(xì)胞 等幾種主要細(xì)胞類型均高度表達(dá) ACE2 mRNA 。睪丸 中 ACE2的高表達(dá)使睪丸成為該病毒的潛在靶點(diǎn)，間質(zhì) 細(xì)胞和支持細(xì)胞表達(dá) ACE2，使其成為 SARS-CoV-2感 染的潛在部位，隨之影響精子的產(chǎn)生 。間質(zhì)細(xì)胞主要 分泌睪酮(Testosterone，T )來促進(jìn)體內(nèi)精子的產(chǎn)生及成熟 。支持細(xì)胞在睪丸中主要起營養(yǎng)、結(jié)構(gòu)支持和維持 免疫的作用 。因此，SARS-CoV-2感染后精子的產(chǎn)生和 發(fā)育可能會受到影響 。一項(xiàng)研究表明，一位 COVID- 19 患者中檢測出其生精細(xì)胞損傷、間質(zhì)細(xì)胞數(shù)量減少及 中度淋巴細(xì)胞性炎癥[9] 。美國一項(xiàng)研究收集了 6名死 于 COVID- 19的男性睪丸尸檢標(biāo)本，通過對標(biāo)本進(jìn)行組 織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，6 例樣本中有 3 例樣本的精子受 損 。在電子顯微鏡下，還觀察到了一名患者的生精小 管中存在帶刺的病毒顆粒 。對該尸檢患者進(jìn)行組織形 態(tài)學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)其生精小管基底膜透明化、增厚并伴有 巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤 。此外，對這 6個(gè)標(biāo)本進(jìn)行免 疫熒光分析，結(jié)果顯示感染 SARS-CoV-2的男性，睪丸 內(nèi) ACE2表達(dá)量越高，精子受損風(fēng)險(xiǎn)越高[ 10]。 (二)SARS-CoV-2 引起的炎癥反應(yīng) 細(xì)胞因子在睪丸功能中起著至關(guān)重要的作用，主 要調(diào)節(jié)正常睪丸中精子產(chǎn)生和類固醇含量 。病毒感染 后細(xì)胞因子濃度升高可影響精子的發(fā)生以及類固醇的 產(chǎn)生[ 11] 。SARS-CoV-2感染睪丸后產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致 白細(xì)胞介素IL- 1 β、IL- 1α、IL-6和腫瘤壞死因子TNF-α上 調(diào)，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)產(chǎn)生，干擾精子的發(fā)生[ 12] 。正常睪丸 中具有血-睪屏障(BTB )，它可以防止有害物質(zhì)和微生物 進(jìn) 入 生 精 上 皮，從 而 保 證 精 子 的 正 常 產(chǎn) 生 。 但 在 SARS-CoV-2感染的急性期，相關(guān)炎癥可能會暫時(shí)影響 血-睪屏障的完整性導(dǎo)致其不能阻止病毒的浸潤和感 染，病毒可通過存在于生精小管細(xì)胞上的 ACE2侵入男 性生殖道，從而可能影響精子的發(fā)生[ 13] 。此外，存在于 間質(zhì)細(xì)胞上的 ACE2也可能影響局部微血管流動和通 透性，并產(chǎn)生干擾間質(zhì)細(xì)胞作用的炎癥反應(yīng)，從而抑制 睪酮的產(chǎn)生[ 14] 。據(jù)了解，SARS-CoV-2感染后還可引起 ACE2表達(dá)的增加，并促進(jìn)典型的白細(xì)胞浸潤的炎癥反 應(yīng)，這也會影響間質(zhì)和支持細(xì)胞的功能[ 13] 以及血-睪屏 障的完整性 。此外，更為重要的是，這些炎癥細(xì)胞及其 產(chǎn)物可以激活自身免疫反應(yīng)導(dǎo)致自身免疫性睪丸炎從 而損害生精上皮[ 14] 。據(jù)報(bào)道，感染 SARS-CoV-2的患者 會出現(xiàn)雄性激素分泌減少，黃體生成素(luteinizing hor-mone，LH )升高的現(xiàn)象 。LH的升高會影響內(nèi)皮細(xì)胞的 通透性、微血管的血流量以及導(dǎo)致睪丸中液體積聚，從 而促進(jìn)炎癥反應(yīng)[ 15] 。李洪剛等研究分析了新冠肺炎患 者的睪丸和附睪組織病理變化，發(fā)現(xiàn)這些組織中均存 在水腫、充血、紅細(xì)胞滲出的現(xiàn)象 。與正常睪丸組織相 比，COVID- 19患者睪丸組織間質(zhì)區(qū)域中 T淋巴細(xì)胞和 巨噬細(xì)胞的數(shù)量增加[ 16]。 (三)其他可能的機(jī)制 ( 1 )與 COVID- 19 相關(guān)的發(fā)熱引起的睪丸損傷 生殖細(xì)胞必須在低于 37°C 的溫度下發(fā)育 。持續(xù) 高燒會使得睪丸溫度升高，導(dǎo)致生殖細(xì)胞變性和破 壞 。之前有研究報(bào)道顯示高溫會導(dǎo)致發(fā)生減數(shù)分裂的 生殖細(xì)胞凋亡[ 17] 。發(fā)熱是 COVID- 19患者的癥狀之一， 因此可能會影響男性的生育能力 。發(fā)熱和睪丸溫度升 高導(dǎo)致精子損傷的假設(shè)已被學(xué)者們普遍接受[ 13] 。由于精 子發(fā)生可能受到病毒相關(guān)發(fā)熱的影響，精子濃度和活 力等精液參數(shù)在病毒感染后 72-90天內(nèi)可能會降低[ 18]。 ( 2 )抗病毒藥物對男性生殖系統(tǒng)的潛在影響 COVID- 19的常見療法包括使用抗病毒藥物和糖 皮質(zhì)激素 。臨床中常用的抗病毒藥物包括干擾素-α、 利巴韋林、阿比多和磷酸氯喹 。動物實(shí)驗(yàn)證明，利巴韋 林在抗病毒的同時(shí)又會導(dǎo)致體內(nèi)雄激素水平的降低， 從而抑制精子的發(fā)生，并且有可能導(dǎo)致大鼠精子畸形； 研究還表明，利巴韋林對精子 DNA造成長達(dá) 8個(gè)月的 持續(xù)性損害 。臨床研究表明，利巴韋林和干擾素的聯(lián) 合治療可以通過以精子數(shù)量減少為特征的生殖毒性從 而影響男性的生育能力 。此外，磷酸氯喹可影響雄性 大鼠的精子發(fā)生和附睪功能，洛匹那韋/利托那韋可引 起大鼠睪丸組織氧化應(yīng)激損傷，從而導(dǎo)致精子發(fā)生異 常 。糖皮質(zhì)激素也是治療中的重要藥物，它可擴(kuò)張生 精上皮的細(xì)胞間間隙，破壞血-睪屏障從而導(dǎo)致有害物 質(zhì)進(jìn)入睪丸進(jìn)一步抑制男性生殖功能 。因此，在 COV- ID- 19患者接受聯(lián)合抗病毒治療的同時(shí)，應(yīng)該嚴(yán)格監(jiān)測 男性患者的生殖功能[ 19]。 三、COVID- 19 對男性健康影響的臨床表現(xiàn) (一)睪丸炎癥 由 于 睪 丸 細(xì) 胞 均 高 度 表 達(dá) ACE2， 因 此 SARS-CoV-2 通過與 ACE2 受體結(jié)合可直接感染損傷 睪丸細(xì)胞，導(dǎo)致炎癥發(fā)生 。中國一項(xiàng)研究采集了 6名死 于 COVID- 19患者睪丸尸檢標(biāo)本并對其睪丸組織進(jìn)行 病理分析，其結(jié)果顯示所有 COVID- 19患者的睪丸都表 存在廣泛的生殖細(xì)胞破壞，基底膜增厚，白細(xì)胞浸潤， 生精小管中精子數(shù)量極少，甚至沒有精子；免疫組化分 析結(jié)果顯示其睪丸的生精上皮中 IgG沉淀豐富[ 14] 。另 一項(xiàng)研究隨訪了 SARS-CoV-2感染后康復(fù)的 34名男性 患者，發(fā)現(xiàn)有 6名患者( 19%)出現(xiàn)陰囊不適，提示存在 病毒性睪丸炎[20] 。上述研究可表明，SARS-CoV-2感染 后可引起男性睪丸超微結(jié)構(gòu)的病變。 (二)性激素異常 精子的產(chǎn)生需要黃體生成素和雄性激素的參與。 男性睪丸間質(zhì)細(xì)胞主要分泌睪酮來維持生精過程，LH 可作用于間質(zhì)細(xì)胞刺激睪酮的釋放；睪丸支持細(xì)胞分 泌的雄激素結(jié)合蛋白(androgen-binding protein,ABP) 也參與生精，此過程可由卵泡刺激素(follicle stimulat- ing hormone,FSH)來調(diào)節(jié)。 凡是對睪丸間質(zhì)細(xì)胞或支持細(xì)胞有損傷的都有可 能導(dǎo)致生精失敗，從而導(dǎo)致男性不育[21] 。T的基礎(chǔ)水平 在人群中差異很大；因此，血清 T/LH比值可作為評價(jià) 男性性腺功能的指標(biāo)，并間接顯示睪丸的健康狀況[ 15]。 一項(xiàng)研究比較了119名SARS-CoV-2感染的育齡男性和 273名年齡匹配的健康男性之間的性相關(guān)激素水平，結(jié) 果顯示，雖然 COVID- 19患者組血清 T水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)變 化，但與對照組相比，血清 LH 水平較高，因此 COV- ID- 19患者組血清 T：LH比值較低[22] 。這項(xiàng)研究提供了 關(guān)于 SARS-CoV-2對男性性激素存在不利影響的證據(jù)， 提醒人們需要更多地關(guān)注 SARS-CoV-2感染后康復(fù)的 患者，尤其是加強(qiáng)對育齡男性的性腺功能的評估[21]。 (三)陰莖勃起功能障礙 器質(zhì)性陰莖勃起功能障礙(Erectile Dysfunction， ED )的發(fā)病機(jī)制與內(nèi)皮功能障礙有關(guān) 。 內(nèi)皮細(xì)胞可以 通過多種機(jī)制受到損傷，其中大多數(shù)會導(dǎo)致組織的氧 化應(yīng)激 。內(nèi)皮細(xì)胞損傷時(shí)，其產(chǎn)生 NO的減少導(dǎo)致平滑 肌細(xì)胞的松弛減少，血液供應(yīng)減少從而導(dǎo)致 ED[23]。 由于 ACE2和 TMPRSS2在內(nèi)皮細(xì)胞中普遍存在， 因此在 SARS-CoV-2 感染時(shí)會導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的損傷 。 一研究小組收集了 2名 COVID- 19患者的海綿體組織， 在活檢樣本中均發(fā)現(xiàn)了 SARS-CoV-2 RNA，并且通過 免疫化學(xué)方法檢測出海綿體中內(nèi)皮細(xì)胞中 NO合酶的 表達(dá)減少，這項(xiàng)研究結(jié)果表明發(fā)生內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙 的 COVID- 19 患者可能會影響陰莖的血管床，從而引 起 ED[24] 。雖然這項(xiàng)研究的樣本量小，但是我們也應(yīng)高 度重視 COVID- 19 的嚴(yán)重程度是否是導(dǎo)致 ED 的危險(xiǎn) 因素[25]。 ( 四)SARS-CoV-2 對精液的影響 關(guān) 于 COVID- 19 患 者 的 精 液 樣 本 中 是 否 存 在 SARS-CoV-2仍然存在爭議 。在新冠疫情早期，國內(nèi)一項(xiàng)研究收集了 38名 COVID- 19患者的精液 。這 38名患 者中有 23名已達(dá)到臨床康復(fù)階段，其余 15名患者處于 感染的急性階段 。通過對精液進(jìn)行檢測發(fā)現(xiàn) 6名患者 精液中 SARS-CoV-2結(jié)果呈陽性，其中包括 4名康復(fù)期 患者以及 2名急性期患者[26] 。然而，目前文獻(xiàn)中的大多 數(shù)報(bào)告都表明，在男性 COVID- 19患者的精液樣本中無 法 檢 測 出 SARS-CoV-2[27] 。 國 外 一 研 究 從 43 名 SARS-CoV-2感染康復(fù)期患者中收集了多種類型的體 液樣本，包括唾液，射精前尿液，精液和射精后尿液 等 。研究結(jié)果顯示在 43名患者中，有三名患者的樣本 中檢測出 SARS-CoV-2呈陽性，但在重新采樣后被診斷 為陰性 。 由于精液和尿液樣本的收集不是完全無菌 的，因此它們可能在樣本收集過程中受到污染[28] 。盡 管不能確定 COVID- 19患者精液中是否一定存在病毒， 但有研究報(bào)告顯示在 SARS-CoV-2感染后，患者的精液 參數(shù)明顯降低[29] 。在一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究中，研究人 員連續(xù)觀察了 84名 COVID- 19男性患者和 105名健康 男士對照，觀察結(jié)果顯示 COVID- 19 患者在精液樣本 中表現(xiàn)出更高的 ACE2 酶活性和炎癥因子水平 。此 外，與健康對照組相比，COVID- 19患者組觀察到精液 量、精子的形態(tài)以運(yùn)動狀態(tài)、精子濃度都呈現(xiàn)顯著降低 的趨勢[30]。 四、討論和展望 隨著我們對 COVID- 19的了解越來越深入，其對男 性生殖系統(tǒng)的潛在影響已逐漸引起公眾的關(guān)注 。本文 將 SARS-CoV-2對男性生殖系統(tǒng)影響的可能機(jī)制、臨床 表 現(xiàn) 及 可 參 考 的 治 療 做 了 簡 要 匯 總，但 鑒 于 SARS-CoV-2是新發(fā)現(xiàn)的新型病毒，它對人類機(jī)體的影 響仍有很多未知。 幸運(yùn)的是，目前對病毒的了解以及防治方面已經(jīng) 有了很大的進(jìn)展 。SARS-CoV-2感染引起的睪丸損傷 以及睪丸中的氧化應(yīng)激損傷都是存在有力的證據(jù) 。據(jù) 一項(xiàng)研究所示高劑量的抗氧化劑，如維生素 C，已被證 明是 COVID- 19患者的有效治療方法，可緩解全身炎癥 和氧化應(yīng)激反應(yīng)[31] 。此外，由于抗病毒藥物會對男性 生殖系統(tǒng)帶來潛在的不良影響，應(yīng)根據(jù)不同的藥物采 取不同的防治手段 。如利巴韋林對精子 DNA持續(xù)長 時(shí)間的損害，建議在抗病毒治療后至少 8個(gè)月內(nèi)嚴(yán)格避 孕[ 19] 。此外，糖皮質(zhì)激素在抑制全身炎癥反應(yīng)的同時(shí) 也會對男性生殖系統(tǒng)造成損傷，但研究表示短時(shí)間內(nèi) 低劑量使用該激素對生殖系統(tǒng)幾乎沒有影響[ 19]。 目前新冠疫情還在各個(gè)國家蔓延，病毒也在時(shí)刻 變異著，從原來的“新冠”到現(xiàn)在的“奧密克戎”，都是傳染性極強(qiáng)的 。在未來，我們應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行更多的相關(guān)研 究，進(jìn)一步的了解 SARS-CoV-2對男性生殖健康方面的 影響，從而可以盡早的干預(yù)和治療。 參 考 文 獻(xiàn) 1 Kang Y, Xu S. 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