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作者 美國紐約Icahn醫學院西奈山醫院（Mount Sinai Hospital）Zena和 Michael A. Wiener心血管中心的Serdar Farhan、Jeffrey J. Silbiger、Jonathan L. Halperin、Lily Zhang、Srinivas R. Dukkipati、Birgit Vogel、Annapoorna Kini、Samin Sharma、Stamatios Lerakis等。 編譯 二尖瓣學公眾號 （注明來源可轉載，但不允許抄襲翻譯文字作為綜述發表） 二尖瓣關閉不全（Mitral regurgitation，MR）是美國最常見的心臟瓣膜疾病之一。器質性二尖瓣關閉不全（Organic MR）意味著存在二尖瓣結構性異常，而功能性二尖瓣關閉不全（Functional MR）則發生在瓣葉結構正常的情況下。傳統觀點認為功能性二尖瓣關閉不全系由乳頭肌-左室承載節段（bearing segments）移位導致瓣葉活動受限引起的。移位的乳頭肌使二尖瓣瓣葉向左室腔內栓系，這樣即使來自左室收縮壓的閉合力（closing force）作用于瓣葉，亦不能產生足夠的對合（adequate coaptation）。臨床上，功能性二尖瓣關閉不全最常見于下后壁心肌梗死（缺血性二尖瓣關閉不全，ischemic MR）和擴張型心肌病（dilated cardiomyopathy）。 Gertz等表明功能性二尖瓣關閉不全不止存在于左室重構患者，亦可發生于心房顫動（房顫，atrial fibrillation，Afib）導致的左房和二尖瓣環擴大患者。上述研究者回顧分析了53例因首次導管消融而轉診的房顫患者，其左室大小正常、射血分數（ejection fraction,EF）≥50%、合并瓣葉結構正常的顯著（中-重度）二尖瓣關閉不全。導管消融后約1年進行的超聲心動圖隨訪提示與維持竇性心律者相比，出現復發房顫患者的左房容積和瓣環大小顯著增加，同時顯著二尖瓣關閉不全發生率高出3倍（82% vs 24%；P=0.005）。特別是二尖瓣環大小是顯著二尖瓣關閉不全的最強決定因素。Gertz等使用術語房性功能性二尖瓣關閉不全（Atrial functional MR，AF-MR）來區分此類患者的MR與左室重構患者的MR，即室性功能性二尖瓣關閉不全（Ventricular functional MR，VF-MR）。 房性功能性二尖瓣關閉不全的患病率在不同研究中有所不同，因不同的診斷標準、不同的診斷方法、不同的研究設計和研究人群。Gertz等研究中，7%的患者通過經胸超聲心動圖識別為顯著AF-MR。在一項針對轉診進行經胸超聲心動圖檢查患者的研究中，≤1年房顫患者中3%存在顯著MR，而＞10年房顫患者中達到28%。在一項接受經食管超聲心動圖檢查的重度MR和左室收縮功能保留患者隊列中，約8%的患者被識別為AF-MR。最后，在Olmstead County進行的一項基于社區的研究顯示，在顯著二尖瓣關閉不全患者中，27%為AF-MR，38%為VF-MR，32%為原發性MR，2%的MR為混合性病因。
射血分數保留的心力衰竭（heart failure with preserved EF，HFpEF）是AF-MR的另一重要病因。HFpEF患者的左房和二尖瓣瓣環擴大由左室舒張功能不全（diastolic dysfunction）導致的左房高壓（left atrial hypertension）引起。但應當注意，房顫發生于15%-40%的HFpEF患者，可能系因心房纖維化（atrial fibrosis）——已明確的致心律失常底物。 病理生理學 心房源性瓣葉栓系 房性功能性二尖瓣關閉不全伴隨的組織病理學改變仍不完全清楚，主要因為缺乏尸體研究。盡管如此，許多假說可以依據解剖學規則推斷出其發病機制。由于左房基底部和與之相連的二尖瓣后瓣環位于左室入口（LV inlet）內，由此可直觀地發現當上述結構擴大時，它們必須從心室內開始“顯現”（圖1和2）。在此過程中，瓣環出現移位（或可能拉伸）至左室游離壁的嵴（crest）上。移位的瓣環使后瓣葉向上（基底地）栓系，而收縮的乳頭肌使瓣葉向下栓系（心尖地），因此使其“跛腳”（hamstringing），并減少其參與瓣葉對合（coaptation）。上述稱為心房源性瓣葉栓系（atriogenic leaflet tethering，ALT）的幾何改變首次由Silbiger提出，隨后Machino-Ohtsuka等和Ito等通過超聲心動圖確認。心房源性瓣葉栓系（ALT）提示Carpentier 1型（瓣環擴大）和Carpentier 3b型MR均存在。
圖1 從人類心臟得到的后瓣環組織學標本 曲線箭頭代表后瓣環移位至左室游離壁嵴上的“軌跡”。 隨著心房、瓣環移位的發生，后瓣葉發生一系列幾何改變。后瓣葉仍在左室腔內的殘余部分（遠端）產生瓣葉高度降低的印象。此外，施加于后瓣葉的牽引力（由移位瓣環和收縮的乳頭肌產生）使其與二尖瓣環平面的角度（后瓣角，posterior leaflet angle）增大（圖2C）。
圖2 AF-MR疾病進展的病理解剖學模型 （A）正常二尖瓣和后瓣環圖。注意左房基底部和后瓣環位于左室入口處，二尖瓣瓣葉在瓣環平面內。（B）輕度左房擴大導致后瓣環的微小移位（相比于A）。后瓣葉仍在瓣環平面內，并存在中心性MR。（C）持續左房擴大進一步使后瓣環向左室游離壁嵴移位。跛腳的（hamstrung）后瓣葉栓系并位于瓣環平面外，增加后瓣角（由瓣環平面和連接后瓣葉殘余部分基底部和其尖端的直線相交而成）。注意后瓣葉高度下降（相比于B）。存在偏心性、后向的MR。（D）明顯擴大的左房使后瓣環移位至左室后基底段的心外膜表面，進一步降低后瓣葉參與部分高度。存在前瓣葉的假性脫垂和偏心性MR。 基于上述考慮，我們提出房性功能性二尖瓣關閉不全疾病進展的病理解剖模型（圖2）。廣義上講，早期解剖學改變的特征可能包括輕度左房擴大和后瓣環向左室游離壁嵴的微小移位。故殘余后瓣葉高度無明顯降低或后瓣角無明顯增寬。后瓣葉仍限定于瓣環平面內，并能夠參與瓣葉對合，盡管對合區域高度已有降低（圖2B）。隨著疾病進展，心房、瓣環移位可延伸左室游離壁嵴部上方（圖2C），導致殘余后瓣葉高度降低和后瓣角增寬，進而影響瓣葉對合。在病程晚期，心房過度擴大可使后瓣環移位至左室后基底段的心外膜表面，導致殘余后瓣葉高度的進一步降低和后瓣角的進一步增寬（圖2D）。此外，左房過度擴大導致的占位效應（mass effect）可導致下方的左室后基底段向內側彎曲，以至于使其幾乎垂直于左室后壁的其余部分（圖3和4）。然而，收縮期產生的左室高壓將該節段推向后方（矛盾性后基底段室壁運動）。這樣從上方增加了施加于后瓣葉的張力，而收縮期乳頭肌收縮同時從下方增加了施加于后瓣葉的張力，因此限制其殘余瓣葉對合。矛盾性后壁室壁運動罕見，通常不會發生，除非存在明顯的左房擴大（巨大左房）。在一項研究中，平均左房容積指數為大約100ml/m2（正常：≤34ml/m2）。
圖3 左室后基底段矛盾性室壁運動 在舒張期，左房的占位效應導致左室后基底段向內彎曲。在收縮期，左室壓將后基底段室壁推向外側（矛盾性后壁運動）。故此從上方增加施加于后瓣葉的張力，而同時乳頭肌收縮從下方增加施加于后瓣葉的張力，因此使其固定。
圖4 巨大左房和重度MR患者的超聲心動圖圖像 （A）舒張晚期幀顯示左室后基底段室壁向內側彎曲（見圖3）。注意后瓣環移位至后壁的心外膜表面上（星號）。前瓣葉的假性脫垂亦明顯。（B）存在偏心性（后向）反流束。 二尖瓣環結構和動力學異常
圖 5 二尖瓣環的鞍形 當瓣環折疊，其前部沿其連合間軸向后屈曲。 二尖瓣瓣環結構和功能異常在AFMR發病中起到重要作用。二尖瓣環系一薄層、非平面、鞍形的纖維結構（如圖5所示）。除了平移運動（趨向和遠離心尖），在收縮期瓣環沿其連合間軸（intercommissural axis）表現為折疊運動（folding motion），即加深鞍形（saddle deepening）。此構象改變減輕收縮期左室壓升高施加在二尖瓣瓣葉上的應力。瓣環折疊的機制仍不確定，但有趣的是在房顫患者中其顯著減少。瓣環亦經歷括約肌樣收縮，使二尖瓣瓣葉對齊（apposition）。瓣環收縮起始于舒張晚期，并持續至收縮中期，從而導致瓣環面積總共減少約25%。大約60%的減少發生于舒張晚期。 瓣環的纖維性成分排除了其內在運動的可能。相反，相鄰的心房和心室肌組織運動促進了瓣環收縮。Silbiger和Bazaz進行的解剖學研究表明在舒張晚期二尖瓣瓣環的縮窄系由于圍繞左房基底部（前庭）的環形纖維（起自Bachman束）收縮（心房源性瓣環收縮），而在收縮期瓣環的縮窄由左室入口的淺斜行纖維收縮促進（心室源性瓣環收縮）。上述肌纖維與后瓣環的解剖關系見圖1。 房顫相關的瓣環動力學擾動（perturbation）被認為在AF-MR發生中具有一定作用。瓣環收縮的心房源性成分的缺失通過延遲瓣葉對合的啟動而增加MR。左室收縮功能受損，常與房顫相關，導致左室基底部扭轉減少，可能使心室源性瓣環收縮受損（核心插圖）。 AF-MR中瓣環擴大是由于伴隨左房擴大的非平面（鞍形）瓣環扁平所致。因此，瓣環非平面角的任何增加均會增加其投影面積。相反，真正的瓣環擴大發生獨立于非平面角的變化。如AF-MR變為重度，容量超負荷可使左室擴大，進一步增加瓣環大小。 適應性瓣葉生長
圖6 適應性瓣葉生長 （A）瓣環擴大；但存在足夠的適應性瓣葉生長免于MR?？偘耆~面積和瓣環面積比值為1.75。（B）瓣環擴大與A相當程度；但適應性瓣葉生長不足以預防顯著MR?？偘耆~面積和瓣環面積比值為1.16. Kim和Kagiyama等進行的AF-MR患者的研究發現盡管瓣環面積類似，MR嚴重程度具有顯著的異質性。作者將此發現歸因于所謂的適應性瓣葉生長（adaptive leaflet growth）的個體差異（圖6）。適應性瓣葉生長系AF-MR重要的疾病修飾者（modifier），其由內皮-間質轉化（endothelial-mesenchymal transition）介導。內皮-間質轉化是一由多種細胞信號轉導因子（包括轉化生長因子-β，transforming growth factor-β）觸發的復雜生物過程。在此過程中，二尖瓣內的多能內皮細胞遷移至瓣膜間質，并在此分化為纖維母細胞和其他間充質細胞系，形成細胞外基質，導致瓣葉生長。此外，超聲心動圖上課觀察到瓣葉增厚。AF-MR中的適應性瓣葉生長由瓣葉拉伸觸發，而瓣葉的拉伸可能由于心房源性瓣葉栓系和房顫所致瓣環折疊降低引起的二尖瓣應力增加（核心插圖）。在VF-MR患者中亦有適應性瓣葉生長的報道，其過程可能為乳頭肌栓系所觸發。 盡管似乎存在足夠的適應性瓣葉生長，仍出現MR可能歸因于“失控的纖維化”（“runaway fibrosis”），其導致瓣葉僵硬并妨礙足夠的對合。在這方面，值得注意的是氯沙坦（losartan，一種轉化生長因子β抑制劑）可減少纖維化而不干擾瓣葉生長。 影像學診斷 超聲心動圖影像 盡管存在若干典型超聲心動圖特征，房性功能性二尖瓣關閉不全（AF-MR）常仍未能識別，不經意間導致保守治療和不良結局。故提高臨床意識和增加超聲心動圖對該病的識別十分重要。 對于較輕程度的AF-MR，在超聲心動圖上左室大小和EF值幾乎得到保留。但對于顯著（significant）MR患者，容量超負荷可導致左室擴大和EF值下降。伴隨著左室擴大，乳頭肌移位可使二尖瓣瓣葉向心室腔內栓系，形成混合型（mixed）AF-MR/VF-MR的“圖景”。盡管不作為診斷標準，左室肥厚在AF-MR中常見，尤其是合并存在HFpEF或高血壓時。最后，認識到以下觀點很重要：在存在顯著MR的情況下，左室舒張功能不全（diastolic dysfunction）可能難以診斷，因為伴隨而來的二尖瓣E波峰值速度上升使E/e'不能準確估計左房壓。
圖7. 由心房顫動引起的AF-MR患者的超聲心動圖圖像 (A) 注意二尖瓣瓣葉被限制在瓣環平面內（箭頭）。(B)中心性MR反流束存在。 瓣環輕度擴大時（無心房源性瓣葉栓系），二尖瓣瓣葉仍局限于瓣環平面內。瓣葉對稱性（leaflet symmetry）的保留形成漏斗狀的開口，這樣反流束即呈中心性（圖7）。隨著瓣環擴大、殘余后瓣葉高度降低（因心房源性瓣葉栓系），反流束更可能為偏心性的。乳頭肌栓系引起的前瓣葉變形（海鷗征）可能表明顯著MR造成的左室容量超負荷已參與病程，導致混合型AF-MR/VF-MR。前瓣葉栓系亦可發生在無乳頭肌移位的情況下。Silbiger認為此由二尖瓣瓣環平面向上移位所致，可能伴隨心房源性瓣葉栓系（圖8）。當不存在前瓣葉栓系時，瓣葉對合(Coapt)發生在后瓣葉基底部（圖2D和4）。有時前瓣葉瓣尖向心房內突出（假性脫垂）。假性脫垂（Pseudoprolapse）可能由于作用于初級腱索的張力增加并導致其延長，而該張力增加與房顫相關的瓣環折疊運動減少有關。最后，Kim等觀察到二尖瓣的適應性瓣葉生長不足不能匹配瓣環擴大時，兩個瓣葉均會輕度向左室內栓系（圖9）。
圖8. 二尖瓣前瓣由于瓣環向上移位而發生栓系(A) 二尖瓣瓣環平面與二尖瓣瓣葉的正常關系。注意瓣葉的主體位于瓣環平面內。(B) 當二尖瓣瓣環后部移位到游離壁嵴上時，二尖瓣瓣環平面向上方移動（箭頭）。注意AML的主體不再位于瓣環平面內。
圖9. 由于適應性瓣葉生長不足導致的瓣葉栓系 (A) 兩個二尖瓣瓣葉輕度栓系，反映出相對于瓣環大小而言，瓣葉適應性生長不足。(B) 二尖瓣反流(MR)的中心反流束存在。 超聲心動圖研究中使用不同的AF-MR診斷標準。我們建議采用一個統一的定義，該定義包括以下內容：1）二尖瓣瓣葉結構正常，無二尖瓣環鈣化（可能會干擾心房源性瓣葉栓系）；2）左房擴大，定義為左房容積指數＞34ml/m2；繼發于心房顫動和（或）左室舒張功能不全；3）依據年齡和性別進行指數化的左室舒張末容積正常；和4）EF≥60%（通過雙平面圓盤法）和無室壁運動異常。雖然此處EF閾值明顯高于更常用的50%，但我們認為這樣更合理，因為考慮到了伴隨MR而增加的EF值。此外，在考慮左室大小和EF的閾值時，應考慮到由嚴重MR引起的左室容量超負荷，因其可降低左室EF和增加左室容積。最后，盡管瓣環面積的增加很少作為AF-MR的診斷標準，但研究人員最好還是報告瓣環面積而不是瓣環前后徑。事實上，超聲心動圖對瓣環面積的三維測量與心臟CT顯示出極好的相關性（r=0.88），而瓣環前后徑的相關性則不那么明顯（r=0.68）。
心臟CT 雖然三維超聲心動圖常被用作接受經導管二尖瓣手術患者的初步篩查工具，但心臟CT則代表首選的成像方法（注：原文如此）。CT可對二尖瓣瓣葉、瓣環和瓣下結構進行詳細的幾何學評估。此外，專門的軟件科快速和可重復性地獲取瓣環測量值，以促進經導管手術的裝置大小。 心臟磁共振 延遲增強心臟磁共振成像是檢測心臟纖維化的金標準。DECAAF（Delayed-Enhancement MRI Determinant of Successful Radiofrequency Catheter Ablation of Atrial Fibrillation）研究表明，磁共振檢測到的晚期心房纖維化與導管消融后1年內的復發性心房顫動獨立相關。Chelu等研究發現，晚期纖維化可繼續預測心律失常復發達5年之久。同一研究還認為，晚期心房纖維化的患者更可能出現手術失敗。綜上所述，這些研究表明，當存在過度的心房纖維化時，節律控制策略在AF-MR的治療中可能作用有限。 應變成像 AF-MR的患者表現出異常的左房力學，左房（貯存）應變減少。Kuppahally等通過延遲增強心臟磁共振檢查發現，LA應變減少的患者更易出現明顯的心房纖維化。一項研究觀察到，左房貯存應變<15%與胸腔鏡肺靜脈隔離術后1年復發房顫的可能性較大有關。也有研究表明，左房應變降低與心房順應性的降低有關。Matta等觀察到AF-MR患者的左房應變減少與左房和肺動脈平均收縮壓升高有關。這些發現可能反映了由于左房順應性差，左房V波高度的增加與MR的嚴重程度（反流體積）不成比例。 治療 藥物治療和節律控制
2020日本循環器學會心臟瓣膜病管理指南（JCS/JSCS/JATS/JSVS 2020 guidelines on the management of valvular heart disease，2020年改訂版弁膜癥治療のガイドライン，見表2）：針對有癥狀的AF-MR患者推薦（I類推薦）標準的心力衰竭治療，包括可減少左房容積的利尿劑治療。節律控制（Rhythm control）可通過促進心房或瓣環逆轉重構（reverse remodeling）及恢復瓣環收縮的心房源性和心室源性貢獻，被提出作為降低AF-MR嚴重程度的一種方法。幾項小型研究支持該做法。前文已討論過Gertz等的研究。Deferm等觀察到15名持續性房顫患者進行電復律后，平均有效反流口面積（effective regurgitant orifice area）從0.27cm2降至0.15cm2。Soulat-Dufour等發現47名陣發性或持續性房顫患者在接受導管消融和（或）電復律后，平均縮流頸從0.40cm降至0.21cm。最后，Masuda等觀察到，四分之三以上的中度AF-MR患者在導管消融后，MR嚴重程度改善了1級或以上。尚需對AF-MR患者節律控制的效果進行更多研究。有關節律控制策略對AF-MR患者臨床結果的影響的數據很稀缺。一項研究表明，與使用β-受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、地高辛和（或）抗心律失常藥物治療的患者相比，導管消融術在3年內可顯著降低心力衰竭住院和中風的復合終點發生率。 除可降低MR嚴重程度外，節律控制還能增加LVEF和降低循環腦鈉肽（brain natriuretic peptide）水平。此外，在射血分數保留的心力衰竭（Heart failure with preserved EF，HFpEF）和心房顫動患者中，節律控制可改善左室舒張功能，這可以通過降低跨二尖瓣E波速度(transmitral E-wave velocity，E)與二尖瓣瓣環e '速度(E/ e ')的比率和等容舒張期（isovolumic relaxation）間的應變率(E/SRIVR)來證明。2020年日本循環器學會心臟瓣膜疾病管理指南（表2）認為，對于有癥狀的持續性房顫和重度MR患者，如有可能維持竇性心律，導管消融是合理的(IIa類推薦)。 外科治療 根據2020日本循環器學會心臟瓣膜病管理指南，對于有癥狀的重度MR患者標準心力衰竭治療失敗者，外科干預是合理的（IIa級推薦）（表2）。相比之下，2020美國心臟病學會（ACC）和美國心臟協會（AHA）心臟瓣膜病指南則對于有癥狀的重度MR患者對心力衰竭、心房顫動或其他合并癥治療無效者進行外科治療給出IIb類推薦（表2）。上述兩項推薦均基于共識（證據水平：C），尚需進一步的研究來解決它們之間的分歧。2021歐洲心臟病學會（ESC）瓣膜性心臟病管理指南未對AF-MR的治療提出正式建議，但指出手術和導管消融治療AF-MR是有效的，盡管這方面證據有限。 二尖瓣外科手術最常包含限制性全環瓣環成形術（restrictive ring annuloplasty）。除非進行明顯的環縮（ring downsizing），否則大瓣環面積的存在會阻礙對合（coaptation）。但這亦增加了撕脫（dehiscence）和二尖瓣狹窄的風險。在此情況下，二尖瓣置換術可作為合適的替代選擇。亦有人主張采用自體心包（autologous pericardium）進行后瓣葉補片擴大術（Patch augmentation of the PML），但此修補方法的耐久性（durability）受限于瓣葉皺縮（shrinkage）和僵硬（stiffening）。二尖瓣前瓣葉的假性脫垂常可通過限制性瓣環成形術得到矯正。 在進行二尖瓣修復治療AF-MR的患者中，術中恢復竇性心律的價值尚未完全確定。一項回顧性研究發現注，同時進行Cox maze IV手術的患者3年免于復發MR的比例為94%，而未行該術者則為44%。盡管這些數據看起來很有說服力，但對11個AF-MR外科治療序列進行的Meta分析顯示，在接受二尖瓣修復手術的患者中，僅二分之一進行了Cox maze或CryoMAZE手術。在考慮對房顫進行手術干預時，重要的是考慮其持續時間以及左房大小。就后者而言，當左房直徑超過6cm時，恢復竇性心律的可能性即不大。 由三尖瓣環擴大引起的AF-TR常與AF-MR并存。2020日本AF-MR指南推薦對合并AF-MR和AF-TR患者進行三尖瓣修復（IIa類推薦），盡管在瓣環大小、TR嚴重程度和右室功能等方面三尖瓣干預的閾值尚不清楚。盡管一項針對因MR和（或）二尖瓣狹窄而接受二尖瓣手術和因輕中度TR而接受三尖瓣修復的患者的研究發現，在手術時未能解決房顫問題與三尖瓣再手術、心力衰竭和死亡等復合終點的風險較大有關，但尚未對該話題進行系統研究。幾個小型序列研究表明，二尖瓣手術后MR的嚴重程度和癥狀得到改善。Deferm等報告了97名中度至重度MR患者的手術結果。約有一半的患者進行了輔助性的三尖瓣環成形術，30%的患者進行了Cox maze IV手術。5年的全因死亡率為15%，心衰住院率為13%。5年后復發的中度或重度MR占16%。迄今為止報道的最大的AF-MR患者手術序列包括123名患者，他們都接受了二尖瓣環成形術。輔助手術包括三尖瓣環成形術（50%）和maze手術與左心耳切除或閉合術（60%）。本組患者的5年生存率約為75%，在晚期隨訪中觀察到5%的復發性MR（定義為≥2+）。大約四分之三的患者在近3年的中位隨訪期后仍維持為竇性心律。 經皮介入治療 目前可用于房性功能性二尖瓣關閉不全（AF-MR）患者的經皮二尖瓣介入治療手術包括緣對緣修復（MitraClip，Abbott Vascular；PASCAL Mitral Valve Repair System，Edwards Lifesciences）、直接瓣環成形術（Cardioband Mitral System，Edwards Lifesciences；Millipede IRIS Ring，Boston Scientific）及間接瓣環成形術（Carillon Mitral Contour System，Cardiac Dimensions）。專門設計用于二尖瓣位的經導管心臟瓣膜（Transcatheter heart valves）尚未在AF-MR患者中進行過研究。 幾個小型回顧性研究考察了經導管緣對緣修復對AF-MR患者的療效。Spanish MitraClip多中心注冊研究報告，94%的患者MR從3-4+術后短期下降至≤2+。術前，90%的患者心功能為NYHA III-IV級；術后12個月，20%的患者心功能為III級，無NYHA IV級者。20%的患者在12個月內出現>2+的復發MR。相比之下，Italian MITRA-TUNE（Multicenter Italian Registry of Transcatheter Treatment of Atrial Functional Mitral Regurgitation）注冊研究的中期MR復發率則為11%。MITRA-TUNE注冊研究還顯示瓣環前后徑和連合間徑減少，并持續中位隨訪期的1年。值得注意的是，經導管緣對緣修復后瓣環前后徑的減少與MitraClip誘發的纖維化有關，因其可導致連接瓣環前部和后部的組織橋的形成。該結構改變對MR嚴重程度的長期影響尚不清楚。 迄今為止，報告最大的無癥狀AF-MR患者隊列為126名來自European Registry of Transcatheter Repair for Secondary Mitral Regurgitation研究的患者。重要的是，該注冊研究的數據反映了真實世界的情況。87%的注冊者取得了手術成功，定義為MR≤2+。2年的存活率為70%。修復前，約90%的患者被歸類為NYHA III/IV級，而修復后這一數值則約為40%。除了術前NHYA IV級外，右心室功能障礙——定義為右心室與肺動脈耦合降低[（三尖瓣環面收縮期偏移）÷（肺動脈收縮壓）<0.34 mm/mm Hg]，是2年生存率的一個強有力的獨立預測因素。 最近，COAPT（Cardiovascular Outcomes Assessment of the MitraClip Percutaneous Therapy for Heart Failure Patients with Functional Mitral Regurgitation）試驗的一項子研究比較了有無房顫患者的超聲心動圖特征。有趣的是，房顫患者的LVEF減少較少，左室增大較少，但左房和二尖瓣瓣環增大較多。COAPT研究者認為，這些改變代表了一種獨特的功能性MR表型，具有AF-MR和VF-MR的特征，其中心房或瓣環擴大主要反映房顫的影響，而左心室異常主要反映顯著MR帶來的容量超負荷。 雖然未進行系統的研究，但經導管緣對緣修復后，寬后瓣角、短殘余PML、顯著的瓣環擴大、假性脫垂和偏心性反流束可能預示著更差的結果，包括復發性MR。意大利MITRA-TUNE登記處報告說，當術前小室間隔環直徑超過34毫米時，結果更差（全因死亡率和心衰住院）。Italian MITRA-TUNE注冊研究報告當術前連合間徑直徑超過34mm時，結果更差（全因死亡率和心衰住院）。雖然尚需更多研究，但經導管緣對緣修復術后定期超聲心動圖監測復發性MR似乎應謹慎，特別是對于高危二尖瓣幾何形狀和/或偏心反流束的患者。雖然經導管緣對緣修復術可減少MR并改善癥狀，但這種手術代表了一種解決瓣環問題的瓣葉方法。通過恢復竇性心律來解決瓣環擴大是否能進一步減少MR，目前還不確定，需要進行隨機試驗來確定這種綜合方法的有效性。 對于手術風險增加或解剖結構不利于經導管緣對緣修復的AF-MR患者來說，經導管瓣環成形裝置可提供一種替代方案。在一系列15名中重度AF-MR患者中，植入Carillon裝置后，3個月時瓣環前后徑（4.3 vs 3.8 cm; P < 0.05）和有效反流口面積（0.28 vs 0.20 cm2; P < 0.05）均顯著減少。一項小的研究系列比較了Carillon裝置和MitraClip在HFpEF引起的AF-MR患者中的表現，發現12個月時功能狀態沒有明顯的差異。 治療AF-MR的綜合方法
a 導管消融、心臟電復律或抗心律失常藥物。b 見正文。c 可能包括三尖瓣手術治療房性功能性TR和Cox-Maze手術治療房顫。d 經導管緣對緣修復或經導管瓣環成形術；在臨床試驗中植入經導管心臟瓣膜（即TMVR）。 由于數據匱乏，對于心房顫動合并AF-MR患者的治療尚未取得廣泛共識。我們推薦的方法見核心圖示。重要的是要認識到，房顫合并更為輕度MR（1-2+）患者的癥狀可能由左室舒張功能障礙引起的，應相應給予治療。雖然存在少量數據表明節律控制可降低MR嚴重程度，其他潛在益處證明該做法系屬合理。根據EAST AF-NET研究（Early Treatment of Atrial Fibrillation for Stroke Prevention Trial），與控制心率策略相比，在房顫發病1年內恢復竇性心律可降低心血管死亡、中風、心衰住院和急性冠脈綜合征的發生率?；謴透]性心律亦可降低因房顫心室快速反應而引起的血流動力學失代償的可能性。因此，我們推薦無論MR的嚴重程度或癥狀狀態如何，都要采取節律控制策略（rhythm control strategies）。有癥狀的晚期MR（3-4+）患者應根據預估手術風險和多學科心臟團隊的評估，轉診進行手術或經導管介入治療。除節律控制方面的考慮外，無癥狀3-4+的MR患者需定期進行臨床和超聲心動圖隨訪，以發現左室功能惡化、肺動脈高壓進展或心力衰竭的跡象，這應啟動手術或經導管介入治療的評估。 預后 認識到AF-MR患者代表一組高風險隊列很重要。此類病人常為老年患者，且具有超額合并癥負擔，其中包括心房顫動、高血壓、糖尿病和左室舒張功能障礙。一項對中重度AF-MR心力衰竭住院患者的研究顯示，在9個月的中位隨訪期后，有超過三分之一的患者需再次住院。Mesi等觀察發現，重度AF-MR患者3年后的死亡率是重度原發性MR隊列的兩倍之多（41% vs 19%；P = 0.004）。最后值得注意的是，具有偏心反流束的AF-MR患者比具有中心性反流束的患者死亡率和心衰住院率更高的趨勢（P = 0.07）。 房性功能性三尖瓣關閉不全 房顫導致的房性功能性二尖瓣關閉不全（AF-MR）通常伴有房性功能性三尖瓣關閉不全（atrial functional tricuspid regurgitation，AF-TR）。后者由右房擴大相關的三尖瓣瓣環擴張導致。幾乎60%的病例中，三尖瓣關閉不全為主要病變，可能與三尖瓣瓣環擴張為主有關。合并重度AF-MR和TR者罕見。
圖10 三尖瓣瓣環的解剖 三尖瓣瓣環的纖維部在解剖學上與室間隔膜部相關。三尖瓣瓣環的其余部分由脂肪組成，并沿右室游離壁走行。請注意，瓣環擴大僅限于右室游離壁處。 三尖瓣瓣環呈動態改變，正常竇性心律時其收縮可使瓣環面積減少約30%。這在房顫時明顯減少，并認為是導致TR總體嚴重程度的原因。AF-TR相關的瓣環擴大，累及位于沿右室游離壁、柔韌（pliable）且富有脂肪組織（fat-rich）的三尖瓣瓣環部分（圖10），而瓣環的纖維部分（fibrous portion）則未受累。由于瓣環擴張的最大軸線朝向隔后側（septoposteriorly），則三尖瓣后瓣葉移位最大，導致沿后隔連合（commissure between the posterior and septal leaflets）出現不成比性反流（disproportionate regurgitation）。目前仍未知AF-TR患者是否發生適應性瓣葉生長（adaptive leaflet growth），盡管其可解釋三尖瓣瓣環擴大程度相當的患者為何TR嚴重程度不同。AF-TR和VF-TR中TR的機制不同。AF-TR導致右室容量超負荷時，三尖瓣瓣葉通常局限在瓣環平面內（圖11）。即使在TR顯著時，瓣葉栓系亦少見，因心室重構特征性地不累及右室更靠近心尖的乳頭肌及承載節段。在此情形下，右室呈錐形（conical shape）（圖12）。相對而言，右室壓力超負荷（左心疾病、肺動脈高壓）導致的嚴重VF-TR患者中，右室在心尖向不成比性重構導致瓣葉栓系（leaflet tethering）（圖11）。在此情形下，右室通常呈長球形（elongated and spherical shape）（圖12）。
圖11 TR發生機制：(A）來自一位AFTR導致右室容量負荷過重患者的超聲心動圖。請注意，三尖瓣瓣葉仍限定在瓣環平面內（箭頭）。(B)肺動脈高壓引起的右室壓力過負荷患者的超聲心動圖。注意三尖瓣瓣葉在右室內栓系（箭頭）。
圖12. 右室重構：(A) 正常的右室（RV）幾何形狀，保留三尖瓣對合區域（CZ）（高）。(B) 錐形的右室，與房性功能性三尖瓣關閉不全（AF-TR）引起的右室容量超負荷有關。注意對合區域的高度下降。(C) 長球形右室與肺動脈高壓或左心疾病引起的右室壓力超負荷有關。栓系導致三尖瓣瓣葉的分離。 重要的是要認識到，超聲心動圖對AF-TR患者有效反流口面積（effective regurgitant orifice area，EROA）的測量可能會被低估，因為此類病變通常形成半橢圓形而非半球形的匯聚區（convergence zone）。另外，應用肝靜脈脈沖多普勒估計TR嚴重程度時應謹慎，因為收縮期血流逆轉（systolic flow reversal）可能提示房顫導致的心房功能缺失，而非重度TR。 中-重度TR對生存的不利影響，獨立于LVEF和肺動脈收縮壓。亦有研究表明，電子設備導線（electronic device leads）或連枷三尖瓣（flail tricuspid valve）可使生存率變得更差。一項對重度孤立性（isolated）TR患者的研究表明，42%的患者因右心衰竭需住院治療，7%的患者因右心衰竭而死亡，5年全因死亡率為29%。盡管孤立性中-重度TR的預后很差，但除在感染性心內膜炎的情形下，很少進行手術。該做法可能源于對住院死亡率的擔憂（估計約為10%），以及長期手術結果的不確定性。因此，轉診至外科常被推遲，直到因難治性右室功能障礙（intractable RV dysfunction）而使手術變得不可行。 有癥狀AF-TR的藥物治療包括利尿劑，其可通過降低右房壓力來改善癥狀。目前關于節律控制（rhythm control）降低TR嚴重程度的數據很少。一項研究發現，通過導管消融和（或）電復律恢復竇性心律后，右房容積從29ml/m2顯著減少至到23ml/m2，TR縮流頸（vena contracta）寬度從0.35cm顯著減少至0.25cm。2020年美國心臟病學院（American College of Cardiology，ACC）和美國心臟協會（American Heart Association，AHA）心臟瓣膜疾病指南認為手術是有癥狀重度AF-TR患者的IIa類適應癥。已證實手術可改善癥狀，但其對生存的影響尚未得到很好的研究。重要的是，在右室、肝和腎臟功能障礙發生之前進行手術時，最有可能獲益。遺憾的是，幾乎沒有關于TR嚴重程度、瓣環大小或右室功能的數據可以作為最佳手術時機的依據。在用超聲心動圖測量右室收縮功能時，必須認識到三尖瓣關閉不全的去負荷效應（unloading effect）可能會掩蓋右室功能障礙的全部程度。AF-TR的外科治療通常包括采用成形環進行瓣環成形術（ring annuloplasty）。當殘余TR可能性很高時，瓣膜置換術（Valve replacement）和瓣葉擴大術（Leaflet augmentation）已被建議作為替代方案。經皮介入（percutaneous interventions）治療在AF-TR患者中的作用仍待確定。 未來方向 未來的研究應定義左房大小和左室大小及功能的分割值（partition values），以區分單純（pure）AF-MR和混合型AF-MR/VF-MR。建議的研究領域包括在AF-MR和AF-TR患者中比較手術和經導管二尖瓣介入治療的療效（efficacy）、耐久性（durability）和安全性（safety）的試驗。確定使用這些策略的結果（outcomes）在與恢復竇性心律（restoration of sinus rhythm）相結合時是否會得到改善也很重要。用于二尖瓣位的專用經導管心臟瓣膜（transcatheter heart valves）提供了重要的前景，未來的研究應檢視其在AF-MR患者中的效用。研究內皮-間質轉化（endothelial-mesenchymal transition）的分子基礎的進一步工作有可能導致為適應性瓣葉生長不足（inadequate adaptive leaflet growth）的患者研發新的治療方法。最后，在AF-TR患者中進行比較藥物治療和早期手術的隨機試驗，將會有益。 文獻來源：Farhan S, Silbiger JJ, Halperin JL, et al. Pathophysiology, Echocardiographic Diagnosis, and Treatment of Atrial Functional Mitral Regurgitation: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol. 2022;80(24):2314-2330. doi:10.1016/j.jacc.2022.09.046 |
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