Nature：衰老細胞會終生損害身體，去除衰老細胞有助于抗衰老

長期以來，衰老一直被認為是不可避免的，但隨著抗衰老研究的進展，預防衰老的治療越來越被認為是可行的。有趣的是，在抗衰老治療中，“衰老細胞”無疑是最引人注目的。這些衰老細胞已經停止了分裂，并且看起來處于生長停滯的休眠狀態。

更致命的是，衰老細胞會持續存在并不斷分泌許多促炎和組織重塑分子而毒害周圍其他細胞。因此，如果能將這些衰老細胞從體內分離出來，也許就能緩解衰老的進程甚至是逆轉衰老。

近日，抗衰老研究公司 Altos Labs 的研究人員聯合西班牙、中國、日本、美國和盧森堡的國際研究團隊在 Nature 期刊發表了題為：Senescence atlas reveals an aged-like inflamed niche that blunts muscle regeneration 的研究論文。中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院賴毅維博士為該論文作者之一。

該研究提出了一種從小鼠身上分離衰老細胞的方法，并證明這些衰老細胞會引起炎癥，甚至在幼年小鼠身上也會阻止骨骼肌再生。這項研究進一步證實了去除衰老細胞有助于對抗衰老的觀點。

衰老細胞的分離

衰老細胞只占身體的一小部分，即使在老年人中也是如此，但它們通過一種稱為衰老相關分泌表型（SASP）的過程分泌信號蛋白，從而對機體造成重大損害。SASP誘導纖維化，例如組織增厚和瘢痕，并阻斷健康細胞的正常功能。因此，衰老細胞被認為會導致許多疾病和衰老的不良副作用。

這些副作用包括肌肉減少癥——一種與年齡相關的骨骼肌質量和功能下降，即衰老的骨骼肌被脂肪和纖維組織取代而無法自我修復。相比之下，健康的年輕骨骼肌即使在受傷后也具有顯著的再生能力。

在這項最新研究中，研究團隊探究了衰老細胞的存在如何導致小鼠骨骼肌的再生能力隨年齡增長而下降。他們面臨的第一個挑戰是如何從肌肉組織中選擇性分離衰老細胞。值得注意的是，衰老相關β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）在衰老細胞中具有高度活性。基于此，研究人員收集了曾發生損傷的肌肉組織，并用一種熒光底物處理它，這種熒光底物被SA-β-gal裂解后會發出熒光。

年輕小鼠再生肌肉中的衰老細胞

這使得研究團隊能夠通過熒光激活細胞分選的方法從肌肉組織中分離出熒光衰老細胞。研究人員觀察到，損傷后老化組織中的衰老細胞比年輕組織中的衰老細胞多得多。此外，他們還使用細胞標記策略來識別和研究細胞在體內損傷組織中的位置。

衰老細胞阻礙組織再生

組織再生既需要干細胞，也需要周圍的“niche”細胞，而這些“niche”細胞會影響干細胞的行為。研究團隊檢測了來自年輕和年老動物的衰老細胞群的基因表達和染色質，并發現衰老細胞構成了“niche”細胞的一部分，并且具有促進炎癥的特征，而這些特征與年齡相關的健康狀況下降相關。

該論文的第一作者 Victoria Moiseeva 博士表示，幾種不同的細胞類型可導致衰老細胞，包括骨骼肌干細胞、髓樣細胞和纖維-脂肪生成細胞，其中最后一種細胞可促進衰老動物的炎癥、脂肪沉積和纖維化。

衰老細胞阻礙肌肉的再生

研究團隊注意到損傷后衰老細胞數量急劇增加，這一發現解釋了為什么一些老年人比其他人更容易受到衰老過程的影響——如果他們曾受過傷，那么他們的肌肉中可能存在更多的衰老細胞。

更通俗的講，受傷后，一些肌肉細胞開始衰老，并創造出一個類似衰老的微環境，它們的分泌物反映了衰老相關的炎癥，即使在年輕受傷的小鼠中也是如此。這可能是衰老細胞減少干細胞功能和阻止組織修復的機制。

去除衰老細胞改善肌肉修復

與這一觀點一致的是，與未受傷的老年組織相比，受傷的老年小鼠肌肉（含有更多的衰老細胞）的力量更弱，即使在損傷修復后也是如此。然而，給小鼠注射由達沙替尼和槲皮素組成的選擇性殺死衰老細胞的Senolytics藥物后，其肌肉力量得到了明顯改善。這表明，去除衰老細胞可以改善肌肉功能。

不僅如此，該研究海發現，即使是在年輕小鼠身上，去除衰老細胞也明顯改善了肌肉修復。這一發現十分令人驚訝，因為衰老通常不會發生在年輕個體身上。這些結果表明，清除衰老細胞的治療策略可能也有助于年輕人從肌肉損傷中恢復。

衰老細胞在年輕小鼠中創造了一個類似于衰老的微環境

為了探索衰老細胞阻礙肌肉再生的機制，研究團隊進一步分析了衰老細胞中的基因表達，并發現線粒體功能相關的基因表達下降、干擾素刺激基因等炎癥基因表達增加，以及其他更復雜的變化。進一步的分析確定了脂質轉運基因CD36是調節衰老細胞影響的一種可能的方式。通過靶向這一特定基因，可以改善年輕和年老小鼠的肌肉再生，同時減少炎癥和纖維化。

CD36中和通過一種自我感覺作用促進肌肉再生

除此之外，研究團隊還發現了膠原蛋白生成的變化，而以前認為膠原蛋白生成與纖維化有關。纖維化會產生與瘢痕組織相當的組織，而不是正常組織，從而干擾再生。在骨骼肌中，纖維組織會阻礙肌纖維的生成，從而影響肌肉功能。

總而言之，這項發表在 Nature 的最新研究顯示，衰老細胞會在人類和動物的一生中引發炎癥并阻礙組織再生，并且與衰老的骨骼肌中發現的許多有害變化有關。此外，研究團隊在衰老細胞中觀察到的基因表達變化也表明衰老引起的變化可能是由衰老細胞驅動的。

因此，消除衰老細胞或減少其分泌的炎癥因子可以產生有益的結果。隨著衰老細胞在人類肌肉中積累，就像在小鼠中一樣，這些發現為終生改善肌肉修復開辟了潛在途徑，并對肌肉疾病的再生醫學具有重要意義。