Nature醫(yī)學(xué)：令衰老肌肉返老還童

多倫多大學(xué)的科學(xué)家們利用基于干細(xì)胞的方法，令老年小鼠的受損骨骼肌重新煥發(fā)活力。這項(xiàng)研究發(fā)表在本周的Nature Medicine雜志上。

骨骼肌是機(jī)體中最重要的肌肉之一，負(fù)責(zé)為多種機(jī)體功能提供支持，例如坐下、站立、眨眼和吞咽動作等。隨著人體的老化，這些肌肉的功能會發(fā)生顯著降低。目前，進(jìn)程性的肌無力和再生障礙，困擾著廣大的老齡人群。

“在75歲之后，你每年會損失15%的肌肉質(zhì)量，這是一個不可逆轉(zhuǎn)的自然趨勢，”多倫多大學(xué)的助理教授Penney Gilbert說。

研究人員通過信號通路的分析，發(fā)現(xiàn)在衰老過程中一部分干細(xì)胞開始表達(dá)發(fā)生了修飾的蛋白，這些蛋白抑制了干細(xì)胞生長和形成新干細(xì)胞的能力。

“我們在體外用藥物阻止了上述蛋白修飾的發(fā)生，并在模擬柔軟骨骼組織的物質(zhì)上培養(yǎng)細(xì)胞（水凝膠生物材料），成功推動了老化細(xì)胞的生長和繁殖，”Gilbert指出。

隨后，研究人員將這些重新煥發(fā)活力的細(xì)胞移植到受損的老化組織。這一處理產(chǎn)生了顯著的效果，這些移植細(xì)胞令受損的老化組織恢復(fù)力量，達(dá)到了健康的年輕狀態(tài)。

“我們的文章顯示，肌肉干細(xì)胞在衰老過程中會逐漸喪失其干細(xì)胞功能，”文章的第一作者博士后Ben Cosgrove說。“我們并沒有轉(zhuǎn)變功能障礙的干細(xì)胞，而是刺激老化肌肉組織中仍然具有功能的干細(xì)胞，使其開始分裂和自我更新。”

“需要強(qiáng)調(diào)的是，這并不是解決衰老問題的萬能靈藥，”領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)研究的Helen Blau教授說。這種干細(xì)胞療法目前只適用于修復(fù)臀部、咽喉和眼部的局部肌肉缺陷。

研究顯示，衰老對肌肉再生的不良影響，是來自于骨骼肌干細(xì)胞（MuSC）的功能性衰退。研究人員發(fā)現(xiàn)，老年小鼠體內(nèi)三分之二的MuSC都有缺陷，修復(fù)肌纖維和再生能力較低。這樣的缺陷與p38α和p38β MAPK通路活性升高有關(guān)。

研究人員收集了老年小鼠的MuSC，對其中的p38α和p38β進(jìn)行抑制，并在柔軟的水凝膠底物上培養(yǎng)。研究顯示，MuSC中仍有功能的干細(xì)胞發(fā)生了快速的擴(kuò)增，恢復(fù)了再生和修復(fù)受損肌肉的能力。

研究人員指出，這一成果可以幫助人們在髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)后進(jìn)行后續(xù)治療，修復(fù)受損部位周圍的骨骼肌，提高患者術(shù)后的生活質(zhì)量。“局部的小范圍移植可以對生活質(zhì)量產(chǎn)生重大的影響，” Blau指出，“這一技術(shù)可使用患者自身的肌肉細(xì)胞，因此不會有引起免疫反應(yīng)的問題。”

原文摘要：

Rejuvenation of themuscle stem cell population restores strength to injured aged muscles

The elderly oftensuffer from progressive muscle weakness and regenerative failure. Wedemonstrate that muscle regeneration is impaired with aging owing in part to acell-autonomous functional decline in skeletal muscle stem cells (MuSCs).Two-thirds of MuSCs from aged mice are intrinsically defective relative toMuSCs from young mice, with reduced capacity to repair myofibers and repopulatethe stem cell reservoir in vivo following transplantation. This deficiency iscorrelated with a higher incidence of cells that express senescence markers andis due to elevated activity of the p38α and p38β mitogen-activated kinasepathway. We show that these limitations cannot be overcome by transplantationinto the microenvironment of young recipient muscles. In contrast, subjectingthe MuSC population from aged mice to transient inhibition of p38α and p38β inconjunction with culture on soft hydrogel substrates rapidly expands theresidual functional MuSC population from aged mice, rejuvenating its potentialfor regeneration and serial transplantation as well as strengthening of damagedmuscles of aged mice. These findings reveal a synergy between biophysical andbiochemical cues that provides a paradigm for a localized autologous musclestem cell therapy for the elderly.