急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒救治及解毒機(jī)制

急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒救治及解毒機(jī)制研究

有機(jī)磷農(nóng)藥廣泛應(yīng)用在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)各個(gè)環(huán)節(jié)，它可經(jīng)消化道、呼吸道及皮膚等途徑進(jìn)入人體引起嚴(yán)重的中毒。由于攝入有機(jī)磷的途徑不同，發(fā)病時(shí)間也存在一定差異，口服后10 min至2 h即可出現(xiàn)中毒癥狀；經(jīng)皮膚吸收者，可在接觸發(fā)生后數(shù)小時(shí)到6 d內(nèi)發(fā)病。近年來(lái)，作業(yè)性中毒、誤服現(xiàn)象、使用農(nóng)藥自殺等行為逐漸增多，急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒(AOPP)成為門急診中常見(jiàn)的急危重癥中毒之首位。中毒后病情發(fā)展迅速，病死率高，主要損害肺、大腦、肌肉、心臟等重要臟器，常因呼吸衰竭而死亡，一旦發(fā)生呼吸衰竭，即便聯(lián)合應(yīng)用膽堿酯酶復(fù)活藥、抗膽堿藥、興奮呼吸藥，其治療效果也不佳。對(duì)于AOPP的搶救尚缺乏統(tǒng)一的救治標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)內(nèi)臨床經(jīng)過(guò)十幾年發(fā)展，已經(jīng)形成一套完整的救治方案，主要是：(1)迅速清除殘留毒物。(2)及時(shí)、足量應(yīng)用膽堿酯酶復(fù)活藥。(3)使用抗膽堿藥。(4)對(duì)癥治療。本研究就AOPP臨床常用救治方法，解毒藥物研究進(jìn)展及機(jī)制做一綜述。

1　膽堿酯酶復(fù)活藥

有機(jī)磷吸收進(jìn)入人體后能迅速與膽堿酯酶的酯解部位絲氨酸羥基結(jié)合，形成穩(wěn)定性強(qiáng)，難以水解的磷酰化膽堿酯酶，喪失水解乙酰膽堿的功能致使大量的乙酰膽堿在體內(nèi)蓄積，引起膽堿能神經(jīng)先興奮后抑制從而出現(xiàn)一系列毒蕈堿樣、煙堿樣和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等中毒癥狀，嚴(yán)重者可因出現(xiàn)呼吸肌麻痹和中間綜合征而死亡。有機(jī)磷與膽堿酯酶結(jié)合24～48 h即可使膽堿酯酶老化呈不可逆狀態(tài)。因此，救治藥物要求早期、足量、聯(lián)合及重復(fù)使用，嚴(yán)密觀察患者病情發(fā)展情況，及時(shí)補(bǔ)充藥物，選擇適宜的時(shí)機(jī)停藥。

膽堿酯酶復(fù)活藥屬于一類肟類化合物，其恢復(fù)膽堿酯酶活性的機(jī)制是：結(jié)構(gòu)中吡啶環(huán)環(huán)上帶正電荷的氮原子，能被磷酰化膽堿酯酶的陰離子部位所吸引，二者結(jié)合形成肟類-磷酰化酶結(jié)合物，從而使膽堿酯酶游離，恢復(fù)乙酰膽堿酯酶的活性。另外，膽堿酯酶復(fù)活藥還可與游離的有機(jī)磷酸酯類形成無(wú)毒結(jié)合物，加速尿液排泄，減少有機(jī)磷酸酯類與膽堿酯酶的結(jié)合。目前臨床常用的藥物有碘解磷定注射液和氯解磷定注射液。氯解磷定的半衰期較短，因此血藥濃度峰值持續(xù)時(shí)間有限，該藥物含肟量高，水溶性好，可以肌內(nèi)注射或靜脈給藥，由于其脂溶性低，很難通過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，只有在早期較大劑量多次使用后才能發(fā)揮氯解磷定應(yīng)有的效應(yīng)。陳波勇等研究表明，采用大劑量氯解磷定沖擊療法優(yōu)于有機(jī)磷中毒并發(fā)呼吸衰竭首選的方案，即先給予30 mg/kg的負(fù)荷劑量，然后8 mg·kg^-1·h^-1的速度連續(xù)靜脈滴注。患者入院2 d的膽堿酯酶水平呈顯著上升趨勢(shì)且活性提高。與常規(guī)治療組相比，阿托品的用量明顯減少，提高了阿托品的有效性，顯著縮短阿托品化的時(shí)間和患者的住院時(shí)間，能在一定程度上避免因阿托品過(guò)量而導(dǎo)致的呼吸中樞抑制、中樞性嘔吐等中毒表現(xiàn)。同時(shí)該研究表明，有機(jī)磷中毒搶救的最佳時(shí)機(jī)是中毒后2 h，在此期間使用足量的膽堿酯酶復(fù)活劑，能保證藥物處于穩(wěn)定有效的濃度范圍，使酶更易復(fù)活。

碘解磷定與氯解磷定的母體結(jié)構(gòu)相同，碘的分子質(zhì)量較大，水溶性較差，只能靜脈注射。由于碘解磷定有效含肟量相對(duì)較低，故1.53 g碘解磷定的作用相當(dāng)于1 g氯解磷定的作用。有報(bào)道稱，碘解磷定具有復(fù)活和抑制雙向作用，同時(shí)會(huì)產(chǎn)生明顯的心動(dòng)過(guò)速現(xiàn)象，過(guò)量還可引起咽喉疼痛、甲狀腺腫大等，靜脈注射過(guò)快能引起嚴(yán)重的呼吸抑制。所以大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為氯解磷定在療效、安全性等方面優(yōu)于碘解磷定，成為救治AOPP的首選。王磊等提出持續(xù)靜脈泵入碘解磷定與氯解磷定相比，血漿膽堿酯酶的復(fù)活情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，未增加患者的住院天數(shù)及阿托品的用量，其并發(fā)癥、預(yù)后等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但該研究并非嚴(yán)格意義上的病例對(duì)照研究，而是氯解磷定供應(yīng)緊張情況下的替代治療，病例數(shù)有限，尚需進(jìn)一步研究來(lái)證實(shí)碘解磷定的效果。

2　抗膽堿能藥

作為AOPP的特效解毒藥，膽堿酯酶復(fù)活藥和抗膽堿能藥分別從'治本'和'治標(biāo)'兩方面發(fā)揮著不可替代的作用。傳統(tǒng)的抗膽堿能藥主要是阿托品，對(duì)抗AOPP引起的毒蕈堿樣癥狀。阿托品對(duì)M受體的各亞型無(wú)選擇性，對(duì)并發(fā)冠心病和高血壓的中毒患者易誘發(fā)或加重心臟缺血，加之阿托品治療時(shí)用量過(guò)大、過(guò)量則引起心率加快、供血不足，加重心臟耗氧量，造成心肌缺血性損害，易發(fā)生惡性心律失常，甚至猝死。臨床使用時(shí)容易導(dǎo)致療效與不良反應(yīng)同時(shí)出現(xiàn)。究其原因主要有以下三點(diǎn)：首先阿托品使用劑量過(guò)大時(shí)，廣泛阻斷了M₁受體、M₃受體，同時(shí)也阻斷M₂受體調(diào)控神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿的功能；其次，阿托品的使用劑量不易掌握。阿托品的使用標(biāo)準(zhǔn)是使患者M(jìn)樣癥狀消失或者達(dá)到'阿托品化'，而產(chǎn)生阿托品化的藥物劑量與中毒劑量相當(dāng)，稍有不慎即可導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生。因此，在應(yīng)用阿托品救治AOPP時(shí)，要密切觀察患者反應(yīng)，隨時(shí)調(diào)整藥物劑量。如果出現(xiàn)阿托品中毒反應(yīng)(如瞳孔擴(kuò)大、神志模糊、煩躁不安等)應(yīng)立即停用。再次，阿托品對(duì)中樞的煙堿樣受體無(wú)作用，并不能對(duì)抗中樞癥狀(如驚厥、躁動(dòng)不安等)。

近年來(lái)，新型抗膽堿能藥鹽酸戊乙奎醚得到廣泛應(yīng)用，該藥物僅對(duì)M₁、M₃受體有較強(qiáng)的選擇性，能透過(guò)血腦屏障，對(duì)腦、腺體、平滑肌有較強(qiáng)的作用。對(duì)M₂受體無(wú)作用，不影響心率，因此使用該藥物時(shí)不能以心跳加快來(lái)判斷是否達(dá)到'阿托品化'，而應(yīng)以口干、出汗消失或皮膚干燥等癥狀判斷；同時(shí)能保證M₂受體正常釋放乙酰膽堿的功能，所以該藥物具有起效快、不良反應(yīng)少、低反跳率和病死率等優(yōu)點(diǎn)，是目前唯一能替代阿托品的抗膽堿能藥物。

3　脂肪乳制劑

脂肪乳作為腸外營(yíng)養(yǎng)制劑，能滿足不能進(jìn)食患者的營(yíng)養(yǎng)需求。其主要成分是不同鏈長(zhǎng)的甘油三酯及磷脂。近年來(lái)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床病例報(bào)告均證實(shí)脂肪乳制劑能夠減輕脂溶性藥物(如氯米帕明、普萘洛爾、苯妥英鈉、舍曲林、氟哌啶醇等)的毒性，尤其以局麻藥為代表的脂溶性藥物，解毒效果較好。Tebbutt等研究闡明，應(yīng)用英脫利匹特能夠延長(zhǎng)維拉帕米中毒大鼠的生存率，并且能使半數(shù)致死量加倍，但其作用機(jī)制尚不明確。在一例高度懷疑血管內(nèi)注射布比卡因中毒的報(bào)道中，給予利多卡因，丙泊酚及20%脂肪乳治療能迅速救治布比卡因中毒引起的心臟毒性及神經(jīng)毒性。美國(guó)芝加哥大學(xué)Weinberg等首次發(fā)現(xiàn)，靜脈給予脂肪乳可以顯著提高布比卡因中毒大鼠的耐受力及心肺復(fù)蘇成功率。同時(shí)有2例病例報(bào)告也指出，使用脂肪乳制劑成功搶救布比卡因及羅帕卡因中毒所致的心臟驟停，且完全恢復(fù)無(wú)并發(fā)癥。所以，理論上脂肪乳制劑救治有機(jī)磷中毒是可行的。因?yàn)椋蟛糠值挠袡C(jī)磷類都是高脂溶性的，能被儲(chǔ)藏于脂肪組織，其濃度是血液中濃度的20～50倍，因此，脂肪乳制劑對(duì)AOPP具有潛在的治療作用。Basarslan等研究結(jié)果顯示，馬拉硫磷中毒的大鼠，早期給予脂肪乳能夠抑制腦細(xì)胞凋亡，減輕腦組織壞死程度，改善中毒大鼠的神經(jīng)毒性。2010年和2015年《美國(guó)心臟協(xié)會(huì)心肺復(fù)蘇及心血管急救指南》推薦脂肪乳作為部分脂溶性局麻藥、β受體阻斷藥和其他常規(guī)治療無(wú)效的中毒患者的搶救用藥。國(guó)內(nèi)也有不少研究結(jié)果顯示，脂肪乳制劑對(duì)AOPP的救治是有效的。最新的研究結(jié)果顯示，每日給予AOPP患者30%脂肪乳注射液250 mL，連續(xù)治療7 d，治療組的有效率顯著高于對(duì)照組，同時(shí)肝功指標(biāo)也得到了明顯改善。同時(shí)已有多項(xiàng)研究證實(shí)，給予AOPP患者脂肪乳治療，能夠顯著降低外周呼吸機(jī)麻痹的發(fā)生率，減輕肺損傷，降低重度中毒患者機(jī)械通氣使用率，明顯降低心肌酶譜，加快膽堿酯酶恢復(fù)，減輕重度AOPP導(dǎo)致的心肌損傷，進(jìn)而起到保護(hù)心肌的作用，降低病死率，縮短急診重癥監(jiān)護(hù)室(EICU)住院時(shí)間。

目前，脂肪乳救治AOPP的機(jī)制尚不明確，較為公認(rèn)的的理論有兩種：(1)脂質(zhì)池(lipid sink)理論：脂肪乳進(jìn)入血液循環(huán)后，形成脂質(zhì)相，把脂溶性毒物從血漿中置換出來(lái)包裹在其中，不產(chǎn)生生物效應(yīng)。同時(shí)，輸注脂肪乳時(shí)肝脾內(nèi)皮網(wǎng)狀系統(tǒng)攝取長(zhǎng)鏈三酰甘油，而絕大多數(shù)有機(jī)磷農(nóng)藥為強(qiáng)脂溶性藥物，可在脂肪乳作用下蓄積于肝脾，減少有機(jī)磷在血液中的分布。同時(shí)有研究表明，脂肪乳可以在一定程度上促進(jìn)毒物代謝或排泄，而不單純起到暫時(shí)包裹、隔離的作用。(2)能量代謝理論：脂肪乳阻斷了酰基肉堿的麻醉抑制，促進(jìn)了線粒體的代謝活性，類似于'胰島素-葡萄糖'療法的效應(yīng)。同時(shí)，卵磷脂中的磷也是生物膜的組成成分，可保證膜的流動(dòng)性和正常的生物學(xué)功能。對(duì)于脂肪乳救治親脂類毒物中毒的可能機(jī)制還包括抑制1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP)開(kāi)放，抑制N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體的過(guò)度興奮及炎性反應(yīng)、恢復(fù)鈉通道電生理活性、增加鈣通道的活性、下調(diào)一氧化氮合酶(NOS)的表達(dá)、減少一氧化氮(NO)的生成等。

4　血液凈化治療

近年來(lái)，血液凈化技術(shù)在藥物中毒方面得到廣泛應(yīng)用。血液灌流中所含的活性炭或樹脂吸附劑能夠有效吸附大分子毒物，加快患者血液內(nèi)毒素的清除，降低有毒物質(zhì)含量，效果顯著。而血液透析能夠在吸附、清除毒素的基礎(chǔ)上，起到糾正酸堿失衡與電解質(zhì)紊亂的作用，減輕肝腎負(fù)荷，促進(jìn)器官代謝功能的恢復(fù)，二者聯(lián)合使用，能夠有效清除血液內(nèi)的有機(jī)磷毒物。榮廣成等針對(duì)血液灌流時(shí)機(jī)的研究結(jié)果提出，重度AOPP患者在入院12 h內(nèi)進(jìn)行血液灌流效果較好，可能原因是毒素的吸收存在1個(gè)高峰，殘存有機(jī)磷毒素吸收需要一定時(shí)間，故本研究中最佳時(shí)間段的提出，利于患者的診治，解決了臨床中工作安排次序問(wèn)題。謝卓洋等的研究證實(shí)，該法可以減輕AOPP患者心臟、肝、腎及腦損傷程度，血肌酐(Scr)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌鈣蛋白(cTnⅠ)、腦利鈉肽(BNP)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)等指標(biāo)均顯著降低，對(duì)各臟器損傷有一定的保護(hù)作用。其作用機(jī)制除與直接清除吸收的有機(jī)磷毒素有關(guān)外，抑制體內(nèi)過(guò)激炎性反應(yīng)和降低氧化還原反應(yīng)也可能是作用機(jī)制之一。連續(xù)性血液血液濾過(guò)(CRRT)聯(lián)合血液灌流，可有效清除機(jī)體內(nèi)毒素，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，治愈率較高，膽堿酯酶活性恢復(fù)時(shí)間、昏迷持續(xù)時(shí)間、住院時(shí)間均顯著減少。

血漿置換療法是利用血細(xì)胞分離機(jī)，在體外將患者的血液分離棄去含致病物質(zhì)的血漿，用等量置換液替代后連同血細(xì)胞成分一起回輸患者體內(nèi)。通常置換量以2 000 mL為宜。該法可清除患者體內(nèi)大分子蛋白，嚴(yán)重的患者一般經(jīng)2～3次血漿置換病情即可得到控制，使血液中的毒物清除至5%。血液灌流與血漿置換聯(lián)合治療重度AOPP，阿托品中毒、中間綜合征、病死率及反跳率等顯著降低。對(duì)有機(jī)磷中毒伴中間期肌無(wú)力綜合征的老年患者，二者聯(lián)合應(yīng)用也取得很好療效。治療組患者BNP、C反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、肌酸激酶(CK)、CK-MB、ALT、乳酸脫氫酶(LDH)均顯著降低，而膽堿酯酶(ChE)顯著升高，反跳發(fā)生率、并發(fā)癥發(fā)生率均低于對(duì)照組，有效率顯著提高。

AOPP診治臨床專家共識(shí)(2016)中指出，血液灌流、血液透析及CRRT等在清除毒物的同時(shí)也會(huì)不同程度的吸附、清除血液中的解毒藥物，降低這些藥物療效，有潛在誘發(fā)中毒癥狀反跳的風(fēng)險(xiǎn)。盡管如此，國(guó)內(nèi)大量血液凈化治療AOPP的病例經(jīng)驗(yàn)提示，該法效果顯著。因此，專家組建議對(duì)于重度AOPP患者可在解毒劑及綜合治療的同時(shí)盡早給予血液凈化治療。

5　中西醫(yī)聯(lián)合治療

中醫(yī)治療是我國(guó)AOPP治療中的特色療法，其在解毒排毒等方面發(fā)揮了一定作用。利用大黃湯導(dǎo)瀉，可明顯縮短中毒患者全血膽堿酯酶恢復(fù)時(shí)間、首次排便時(shí)間以及住院時(shí)間，并減少炎性因子的釋放，其效果優(yōu)于甘露醇。血液灌流與大黃導(dǎo)瀉聯(lián)合應(yīng)用也可顯著降低阿托品用量、阿托品化時(shí)間、膽堿酯酶恢復(fù)時(shí)間、昏迷至清醒時(shí)間及住院時(shí)間，而反跳率、病死率低于對(duì)照組。大黃具有瀉熱通便、疏積通滯的作用，大黃素通過(guò)刺激胃腸壁加速腸內(nèi)殘毒排出，同時(shí)具有活血止血、改善微循環(huán)、抗菌抗炎、清除氧自由基以及提高免疫的作用。大黃能將內(nèi)毒素性休克大鼠腸道的跨膜電位提高，增強(qiáng)胃腸道平滑肌的興奮性，促進(jìn)急性有機(jī)磷中毒者胃內(nèi)毒物的快速排出，并可減少膽堿酯酶老化，提高其活性。番瀉葉也具有較好的導(dǎo)瀉作用，能顯著降低解磷定和阿托品的用量，對(duì)心、肝、腎等重要臟器損害的發(fā)生率也明顯降低。血必凈具有活血化瘀、疏通脈絡(luò)、潰散毒邪、消除內(nèi)毒素等功能。AOPP患者給予血必凈與血液灌流聯(lián)合治療，可顯著減少有機(jī)磷中毒血液灌流患者阿托品使用量，提高膽堿酯酶活性，減輕有機(jī)磷中毒引發(fā)的炎性反應(yīng)，臨床效果顯著，其可能的機(jī)制為抑制TLRs/NF-κB信號(hào)通路、減少炎性因子分泌。中藥湯劑如調(diào)胃承氣湯、大承氣湯輔助治療AOPP患者方面也有顯著的療效。由此可見(jiàn)，通過(guò)中醫(yī)中藥調(diào)理對(duì)AOPP的治療也有一定效果。

綜上所述，經(jīng)過(guò)幾十年的臨床經(jīng)驗(yàn)，在AOPP救治解毒方面已經(jīng)得到了很大發(fā)展，從傳統(tǒng)的應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑、抗膽堿能藥到新型治療方法，均不同程度地減輕AOPP的損傷，提高了救治率。

引用: 唐啟令, 丁月霞, 鄭文文, 等.  急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒救治及解毒機(jī)制研究 [J] . 中國(guó)基層醫(yī)藥,2020,27 (24): 3068-3072.