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    環(huán)丙沙星 氨茶堿致患者死亡,警惕氨茶堿的 4 種不合理用藥

     新用戶99097782 2023-03-24 發(fā)布于江蘇

    氨茶堿有松弛氣道平滑肌、抗炎、增強(qiáng)呼吸肌和心肌收縮等作用,臨床應(yīng)用廣泛,但安全劑量范圍小,個(gè)體差異大,且與很多藥物有相互作用和配伍禁忌。

    接下來梳理氨茶堿的常見不合理使用情況,以提高臨床合理用藥,減少不必要的藥品不良事件的發(fā)生。

    聯(lián)合用藥增加氨茶堿血藥濃度 [1]


    案例一:與西咪替丁聯(lián)用

    患者,男,80 歲,臨床診斷:胃炎、慢性阻塞性肺疾病。

    由于既往有慢性阻塞性肺疾病 3 年,長(zhǎng)期服用氨茶堿 100 mg/次,3 次/日治療,病情控制可。

    患者出現(xiàn)胃部不適后,給予西咪替丁 300 mg/次,1 次/日。

    4 天后,患者出現(xiàn)頭痛、惡心、嘔吐等癥狀,到急診室治療,增加西咪替丁的用量 300 mg/次,4 次/日。

    3 天后患者又因惡心、嘔吐和精神錯(cuò)亂入院,出現(xiàn)痙攣、脈搏快而不規(guī)則,收縮壓 60 mmHg,心電圖顯示房顫、室性心動(dòng)過速,胸部 X 光片顯示肺氣腫。測(cè)得血中茶堿濃度為 80 μg/mL,給予輸注鉀,靜注洋地黃,患者最終死亡。


    原因分析

    氨茶堿主要由細(xì)胞色素 P450 酶代謝,西咪替丁對(duì)細(xì)胞色素 P450 酶有抑制作用,與西咪替丁合用時(shí),氨茶堿代謝受到抑制,使其血藥濃度升高。有研究表明西咪替丁可使茶堿 T1/2 延長(zhǎng) 36.2%,清除率降低 18.5%,使茶堿的血漿濃度升高 15~50%。

    茶堿的有效濃度大致是 10~20 μg/mL,血清濃度為大于 20 μg/mL 即可出現(xiàn)毒性反應(yīng) [2] 。特別是在治療開始,早期多見的有惡心、嘔吐、易激動(dòng)、失眠等,也可出現(xiàn)心動(dòng)過速、心律失常。血清中茶堿超過 40 μg/mL,可發(fā)生發(fā)熱、失水、驚厥等癥狀,嚴(yán)重的甚至呼吸、心跳停止致死。

    該患者茶堿血藥濃度高達(dá) 80 μg/mL,是導(dǎo)致患者死亡的原因。

    處理措施

    同類藥物雷尼替丁的 CYP 的親和力僅為西咪替丁的 1/10,但是臨床上使用也有導(dǎo)致痙攣等中毒癥狀發(fā)生的報(bào)道。而法莫替丁對(duì)氨茶堿的作用沒有影響。因此,在使用氨茶堿時(shí),建議選擇的抑酸藥為法莫替丁或質(zhì)子泵抑制劑。


    案例二:與氟喹諾酮類藥物聯(lián)用

    患者,男,54 歲,因大腿骨頸部骨折入院,有慢性阻塞性肺疾病基礎(chǔ)疾病。

    入院后予氨茶堿緩釋片 600 mg/d 治療慢性阻塞性肺疾病,并在服用后第 5 天做手術(shù)。

    服用氨茶堿第 7 天,患者茶堿濃度為 18.6 μg/mL。

    第 12 天,患者手術(shù)切口感染,培養(yǎng)出銅綠假單胞菌,給予環(huán)丙沙星 1 g/d 抗銅綠假單胞菌治療。

    合并用藥 4 天后,患者出現(xiàn)無反應(yīng),低血壓,最后呼吸停止而死亡。測(cè)量氨茶堿的血藥濃度為 31 μg/mL,考慮為茶堿中毒導(dǎo)致的死亡。


    原因分析

    環(huán)丙沙星為細(xì)胞色素 P450 酶抑制劑,而氨茶堿主要經(jīng)細(xì)胞色素 P450 酶,兩者合用導(dǎo)致氨茶堿代謝減慢,血藥濃度升高,最終導(dǎo)致茶堿中毒而死。

    處理措施

    不同氟喹諾酮類抗菌藥物對(duì)氨茶堿的影響不同,環(huán)丙沙星、左氧氟沙星影響較大,而莫西沙星、加替沙星影響相對(duì)較小。在使用氨茶堿時(shí),建議使用其他種類抗感染藥物,若確需使用氟喹諾酮類時(shí),建議選擇對(duì)氨茶堿血藥濃度影響較小的莫西沙星或加替沙星。


    聯(lián)合用藥降低氨茶堿血藥濃度 [3]


    案例一:與苯巴比妥聯(lián)用

    患者,女,因「失眠 9 個(gè)月」就診。

    既往有「慢性支氣管炎」病史 9 年,正在服用氨茶堿。

    入院診斷:神經(jīng)癥;慢性支氣管炎。

    用藥:氨茶堿 0.1 g/次,口服,每天 3 次;合用苯巴比妥片 0.1 g 口服,每天 1 次。

    加用苯巴比妥后,患者喘息癥狀加重。


    用藥分析

    苯巴比妥可誘導(dǎo)肝藥酶,使氨茶堿代謝加速,血清氨茶堿清除率增加 30%,從而使其血藥濃度降低,平喘作用減弱。

    茶堿衍生物二羥丙茶堿主要以原型經(jīng)腎臟排泄,與苯巴比妥不發(fā)生類似的相互作用。

    所以氨茶堿與苯巴比妥同用時(shí)應(yīng)增加氨茶堿的用量,或用二羥丙茶堿代替氨茶堿。


    案例二:與卡馬西平聯(lián)用  

    患者,男,因「發(fā)作性意識(shí)喪失、抽搐 1 個(gè)月」就診。

    既往有「慢性支氣管炎」病史 9 年,正在服用氨茶堿。

    入院診斷:癲癇全身性發(fā)作;慢性支氣管炎。

    用藥:氨茶堿片 0.1 g/次,口服,每天 3 次;合用卡馬西平片 0.1 g/次,口服,每天 3 次。

    兩藥聯(lián)合使用后,患者支氣管炎頻繁發(fā)作,使用氨茶堿效果不佳。


    用藥分析

    卡馬西平可誘導(dǎo)肝藥酶,使氨茶堿代謝加速,從而使其血藥濃度降低;同時(shí)氨茶堿也能降低卡馬西平的血藥濃度和生物利用度,而二羥丙茶堿與卡馬西平不發(fā)生類似的相互作用。

    所以應(yīng)避免氨茶堿與卡馬西平合用,可用二羥丙茶堿代替氨茶堿。

    其他影響氨茶堿血藥濃度的藥物

    項(xiàng)目
    代表藥物
    聯(lián)合用藥導(dǎo)致氨茶堿血藥濃度增加的藥物
    克林霉素、紅霉素、甲巰咪唑、林可霉素、四環(huán)素、普羅帕酮、妥卡尼、美西律及咖啡因等。
    聯(lián)合用藥導(dǎo)致氨茶堿血藥濃度減少的藥物
    潑尼松、苯妥英鈉、異丙腎上腺素、利福平、異煙肼及呋塞米等。


    不合理配伍 [3]


    案例一:與維生素 C 配伍

    患者,女,65 歲,因「咳嗽、咳痰、喘息 5 年,加重 1 周」入院。

    入院診斷:慢性支氣管炎急性發(fā)作。

    用藥:予「5% 葡萄糖注射液 500 mL + 氨茶堿注射液 0.25 g + 維生素 C 注射液 3 g」靜脈滴注。


    用藥評(píng)價(jià)

    氨茶堿注射液 pH 為 9~9.5,pH < 8 時(shí),氨茶堿不穩(wěn)定,易變色、降效甚至結(jié)晶。

    維生素 C 注射液 PH 為 5~6,與氨茶堿混合,可析出茶堿,還可促進(jìn)維生素 C 被氧化而破壞,同時(shí)還可使氨茶堿的解離度增大,不易被腎小管重吸收,導(dǎo)致排泄增加,血藥濃度降低。

    氨茶堿與維生素 C 在同一容器中混合靜脈滴注,將促使兩藥效價(jià)同時(shí)下降,所以二者不可置于同一容器中混合靜脈滴注。


    案例二:與洛貝林、尼可剎米配伍

    患者,男,75 歲,因「咳嗽、咳痰、喘息 6 年,嗜睡 1 天」入院。

    診斷:慢性支氣管炎、慢性肺源性心臟病、肺性腦病。

    用藥:予「5% 葡萄糖注射液 500 mL + 氨茶堿注射液 0.25 g + 洛貝林注射液 15 mg + 尼可剎米注射液 1.375 g」靜脈滴注,每天 1 次。


    用藥評(píng)價(jià)

    氨茶堿水溶液呈堿性,遇酸時(shí)可被中和而析出茶堿;洛貝林溶液呈酸性,pH 為 2.5~4.5,在氨茶堿溶液中可析出沉淀。而尼可剎米為煙酰胺衍生物,在氨茶堿溶液中可水解為煙酸及乙二胺,呈現(xiàn)渾濁。所以應(yīng)避免洛貝林、尼可剎米與氨茶堿配伍使用。

    此外,氨茶堿注射液還與以下藥物存在配伍禁忌 [4]:如苯巴比妥、異戊巴比妥鈉、去乙酰毛花苷、青霉素鉀、氨芐西林、頭孢匹羅、頭孢呋辛、頭孢硫脒、多巴酚丁胺、毒毛花苷 K、去甲腎上腺素、異丙腎上腺素、腎上腺素、胞磷膽堿、胺碘酮、維拉帕米、酚妥拉明、阿托品、甲氧氯普胺、呋塞米、高滲氯化鈉羥乙基淀粉 40、酚磺乙胺、甲潑尼龍及重組人胰島素等。


    大劑量使用導(dǎo)致中毒 [5]


    案例

    患者,女性,76 歲,平時(shí)因患有支氣管哮喘病自備氨茶堿片。

    15:00 許,因哮喘病復(fù)發(fā)控制不理想,自行連續(xù) 3 次口服氨茶堿(0.1 g/片)共計(jì)約 60 片。

    19:00 許,患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、心悸胸悶、心跳加快、呼吸極度急促、呼吸困難、精神緊張流涎、不能平臥。

    送醫(yī)院搶救,查體:體溫 36.7℃,血壓 85/65 mmHg,脈搏 120 次/分,呼吸 31 次/分。氨茶堿血藥濃度檢測(cè)結(jié)果為 29 μg/mL。心電圖提示竇性心動(dòng)過速、右心負(fù)荷過重。

    考慮患者年齡較大,心臟功能不好,未予洗胃。給予血液透析 1 次,半臥位吸氧,心電監(jiān)護(hù),強(qiáng)心利尿減少心臟負(fù)荷,靜脈大量補(bǔ)充維生素 C 酸化尿液以促進(jìn)加速氨茶堿排泄。同時(shí)給予保護(hù)胃黏膜,營(yíng)養(yǎng)心肌,保護(hù)肝腎功能等對(duì)癥及支持治療。

    2 天后,上述中毒癥狀完全消失,氨茶堿血藥濃度檢測(cè)結(jié)果為 10 μg/mL。


    用藥分析

    如前所述,茶堿的有效濃度大致是 10~20 μg/mL,血清濃度大于 20 μg/mL 即可出現(xiàn)毒性反應(yīng),嚴(yán)重者可致死亡。該患者茶堿血藥濃度為 29 μg/mL,是導(dǎo)致患者中毒的原因。

    綜上所述,氨茶堿治療窗窄,不良反應(yīng)多且嚴(yán)重,臨床在使用期間應(yīng)注意一些不必要的聯(lián)合使用,不得超劑量使用氨茶堿,且必要時(shí)做血藥濃度檢測(cè),以免氨茶堿劑量不足導(dǎo)致治療失敗或劑量過大引起毒性反應(yīng)。


    編輯 | 阿澈
    投稿 | hanxiaodan@dxy.cn

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