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近日，維克森林再生醫(yī)學研究所（Wake Forest Institute for Regenerative Medicine，WFIRM）的科學家開發(fā)出一種極有前景的可注射細胞療法，用于治療骨關(guān)節(jié)炎，可以減輕炎癥并促進關(guān)節(jié)軟骨再生。相關(guān)成果以“The Synovial Environment Steers Cartilage Deterioration and
Regeneration”為題發(fā)表于Science Advances。
圖1 研究成果（圖源：[1]） 目前，骨關(guān)節(jié)炎已被美國食品和藥物管理局列為公共衛(wèi)生危機，全球有超過5.2億人患有疼痛和炎癥等癥狀。關(guān)節(jié)炎通常由關(guān)節(jié)中的機械或創(chuàng)傷壓力引起，導致無法自然修復的軟骨損傷。 WFIRM的Johanna Bolander博士說：“如果不能更好地理解是什么導致了關(guān)節(jié)炎的起始和進展，就不能有效地治療它。我們首先研究了骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)發(fā)生了什么問題，將這些過程與正常的關(guān)節(jié)進行了比較，然后利用這些信息開發(fā)了一種免疫治療細胞療法。” 骨關(guān)節(jié)炎是關(guān)節(jié)系統(tǒng)的一種疾病。滑膜是一種在關(guān)節(jié)內(nèi)表面覆蓋的結(jié)締組織，其功能是保護關(guān)節(jié)，并分泌一種充滿細胞成分的潤滑液體，以維持健康的環(huán)境和提供無摩擦的運動。在健康的關(guān)節(jié)中，當發(fā)生損傷時，身體會招募一支炎性細胞軍隊，并將它們發(fā)送到受傷處，以清理受損組織。然而，在患有關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)中，一次創(chuàng)傷性傷害將導致滑膜發(fā)炎和軟骨損傷 。 研究的共同作者、Atrium Health Wake Forest Baptist 的整形外科醫(yī)生Gary Poehling博士說：“隨著時間的推移，炎癥加劇，導致關(guān)節(jié)骨表面覆蓋的軟骨降解以及周圍組織出現(xiàn)慢性炎癥，導致患者出現(xiàn)嚴重的疼痛和腫脹，并且限制日常活動。” 為了解決這個問題，研究人員從患有關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)液中分離出細胞，并研究這些細胞處在自體體液環(huán)境下的表現(xiàn)。研究人員發(fā)現(xiàn)，當與液體分離時，這些細胞具有進行功能性組織修復所需的能力。然而，當他們將少量液體添加回細胞培養(yǎng)物時，這些細胞的能力受到影響，這意味著特定的關(guān)節(jié)炎環(huán)境會阻止其發(fā)揮修復功能。 關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)液還損害了祖細胞分化成軟骨并生成軟骨細胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）的能力。ECM對于細胞生長、分化、遷移和組織結(jié)構(gòu)的維持都起著關(guān)鍵作用。關(guān)節(jié)液的加入使得細胞形態(tài)更類似于纖維細胞，ECM的形態(tài)和染色也表現(xiàn)出纖維化。基因表達分析還證實，關(guān)節(jié)液的添加會導致軟骨轉(zhuǎn)錄因子和潤滑蛋白表達下降。 將健康關(guān)鍵軟骨細胞置于關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)液中培養(yǎng)，軟骨組織中的糖胺聚糖 (GAG) 含量減少80倍，表現(xiàn)出纖維化的特點，原本正常的軟骨形成譜系遭到完全的損害，同時表達去分化的標記物。 為了探明關(guān)節(jié)液中具體是哪些成分引起了健康關(guān)鍵軟骨細胞的去分化和衍生細胞的功能受損，研究人員進行了細胞因子和蛋白質(zhì)分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)液中，促炎細胞因子、白細胞介素 17A (IL-17A) 和 IL-6 的表達顯著更高，促再生和抗炎標記物 IL-2 和 IL-4 濃度顯著降低，造成了一種促炎的環(huán)境。 基于這些發(fā)現(xiàn)和對功能性組織修復的了解，研究人員設(shè)計了一種細胞療法，通過模仿和促進功能性組織再生過程中的關(guān)鍵事件，可以克服炎性環(huán)境并促進軟骨再生。具體做法是在含有軟骨細胞裂解物和促炎細胞抑制劑的活化培養(yǎng)基中，對來自軟骨組織的單核細胞進行活化，使之成為抗炎軟骨激活T細胞。隨后這些T細胞與脂肪來源的間充質(zhì)基質(zhì)細胞共培養(yǎng)，誘導后者啟動軟骨生成。 研究的資深作者、WFIRM的主任Anthony Atala博士表示：“軟骨激活的免疫細胞會靶向炎癥，與祖細胞結(jié)合后有助于組織再生。這是兩種細胞群之間非常關(guān)鍵的動態(tài)溝通，對治療的功效至關(guān)重要。”
圖3 基于抗炎軟骨激活T細胞的免疫治療細胞療法（圖源：[1]） 這種細胞療法的組合可以同時治療關(guān)節(jié)炎中涉及的幾個方面：滑膜炎癥、軟骨退化、軟骨下骨硬化和疼痛感覺神經(jīng)的內(nèi)部連接。 該療法已在臨床前模型中進行測試，發(fā)現(xiàn)其具有扭轉(zhuǎn)滑膜軟骨損傷和減少炎癥的能力。為了評估臨床療效，對9名經(jīng)確認患有關(guān)節(jié)炎的患者進行了同情用藥（compassionate use）的研究，每個患者接受了一到兩次注射。通過對治療前后的疼痛評分、生活能力評分、MRI掃描以及活檢結(jié)果來對療效進行評估。 結(jié)果顯示，治療后，患者生活質(zhì)量得到提高，具備了參與娛樂活動的能力，疼痛也減輕了。此外，MRI研究證實了軟骨再生。未來，還需要進行額外的臨床研究，以評估在更大的患者人群中療效的結(jié)果，以及評估在特定亞組的患者中可能存在的療效差異。 責編|風立宵 End 參考資料： |
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