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來源：生物世界 2023-07-31 14:30總而言之，這項新研究將強調了二聚體小分子化合物TCIP1作為彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）乃至更廣泛的癌癥類型的治療潛力，在未來或可成為一種新型抗癌藥物。 斯坦福大學的研究人員在 Nature 上發表題為：Rewiring cancer drivers to activate apoptosis 的研究論文。該研究將一種通過抑制各種基因的轉錄來促進癌癥的蛋白質——BCL6——轉化為轉錄激活劑的一部分，由此生成一類新的化合物以殺死癌細胞。這一發現將為設計新型抗癌藥物提供了新的策略，為癌癥治療開辟了新的道路。  BCL6是生發中心B細胞的主要調節因子，這種細胞在正常的免疫反應中產生，但也是一種稱為彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的癌癥的起源細胞。更具體地說，BCL6直接抑制編碼細胞周期抑制因子的基因，這些基因參與一種被稱為細胞凋亡的程序性細胞死亡形式。 此外，BCL6通過抑制轉錄抑制蛋白BLIMP-13的編碼基因，阻止生發中心B細胞不可逆地分化為漿細胞，從而維持生發中心B細胞的特性。然而，BCL6在DLBCL中經常失調，從而導致這種癌細胞處于高度增殖狀態。 在這項研究中，Sai Gourisankar 博士及其同事決定嘗試通過化學誘導臨近（CIP）的概念來改變BCL6的轉錄作用。CIP利用了細胞生物學的一個核心原理，即細胞調節通常涉及兩種不同蛋白質相互靠近的誘導機制。  一種改變轉錄因子作用的策略 事實上，誘導臨近是許多生物調控形式的基礎，包括受體功能、翻譯后修飾、轉錄調控和表觀遺傳調控等等。近年來，這一過程也被改造、開發應用于基礎研究和臨床治療，例如PROTAC技術，利用人工設計的二聚體小分子結合靶蛋白并將其引導到蛋白酶體中降解。從這一點來看，利用CIP重新激活細胞凋亡以殺死癌細胞也是切實可行的。 在這項發表于 Nature 的最新研究中，研究團隊合成了一種二聚體小分子化合物，一端為BCL結合分子，另一端為BRD4結合分子，BRD4是一種激活轉錄的蛋白質。這種首創的化合物可以結合BRD4和BCL6形成復合物，以此利用BRD4激活通常被BCL6沉默的基因表達。研究團隊將這種全新的化合物命名為轉錄/表觀遺傳化學臨近誘導因子1（TCIP1）。  TCIP1的生成模式圖 正如預期的那樣，TCIP1處理的彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）細胞系上調了了數百個基因的表達，其中許多基因已知是BCL6的靶標。更令人興奮的是，TCIP1在體外能有效殺死表達BCL6的DLBCL細胞，這表明TCIP1可以作為一種潛在的新型抗癌藥物。 值得一提的是，目前已經鑒定出許多化合物可以抑制或降解BCL6，從而減輕其靶基因的抑制并在體外殺死DLBCL細胞。然而，由于這些化合物通過“功能喪失”機制起作用，它們可能需要幾乎完全抑制BCL6才能有效。相比之下，TCIP1使用“功能增益”機制，這意味著只需要一小部分細胞BCL6參與就可以發揮作用。這可能有助于治療難以獲得高藥物濃度的體積龐大但血管化不良的腫瘤。  TCIP1通過招募BRD4來快速激活BCL6靶基因 研究團隊還觀察到，除了上調許多腫瘤抑制基因的表達外，TCIP1還下調MYC（一種編碼轉錄因子的促腫瘤基因）及其許多轉錄靶點——這可能是該藥物對淋巴瘤細胞異常毒性的原因。TCIP1下調MYC的機制尚不清楚，但一種可能性是該化合物上調BCL6靶點BLIMP-1，BLIMP-1隨后抑制MYC；又或者，TCIP1可能將BCL6招募到一些BRD4靶向基因上，包括MYC，從而抑制它們的表達。  TCIP1抑制MYC及其靶點，同時激活促凋亡 有趣的是，TCIP方法還具有普遍適用性，而不局限于BCL6這一種腫瘤調控因子。在癌癥中，許多轉錄因子經常失調，但與BCL6不同的是，大多數這些因子激活相關基因的轉錄過程。因此，任何設計用于靶向這些因子的TCIP都需要招募轉錄抑制因子。這種多樣性發展也許多造就一種壯觀景象——TCIP的發展只會受到癌癥生物學家的想象力和創造力的限制，它擁有無限可能。  TCIP1在小鼠和原代人類細胞中的毒性 總而言之，這項新研究將強調了二聚體小分子化合物TCIP1作為彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）乃至更廣泛的癌癥類型的治療潛力，在未來或可成為一種新型抗癌藥物。然而，鑒于TCIP1的復雜機制，接下來仍需要經過仔細的實驗審查，以辨別這種新型化合物如何改變基因表達和生物學結果，以及這種藥物在人體中的安全性如何，是否會有嚴重的毒副作用，這些問題都亟待解決。   |
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