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血小板減少是慢性肝病常見的并發癥，其可能增加的出血風險限制了某些臨床治療方案的選擇。肝病患者輕度血小板減少（50×10^9 /L～100×10^9 /L）通常不會引發出血，而中度（20×10^9 /L～50×10^9 /L）和重度血小板減少（＜ 20×10^9 /L）可能會增加患者出血風險。有研究表明，中度和重度血小板減少是肝病患者晚期預后與病死率的預測因子，需采用臨床措施進行干預。脾功能亢進是一種以血細胞減少為主要臨床表現的綜合征，可由多種病因引起，如門靜脈高壓、感染、腫瘤和自身免疫疾病等，最常見于慢性肝病晚期，即肝硬化門靜脈高壓失代償期。脾功能亢進的治療方法包括保守治療、外科手術治療、部分脾栓塞、高強度聚焦超聲治療及脾臟局部放射治療等。肝硬化在病理上可分為門脈性肝硬化、壞死后肝硬化及膽汁性肝硬化。我國肝硬化患者主要繼發于慢性病毒性肝炎，尤其是慢性乙型肝炎。而HBV感染→慢性肝炎→肝硬化→肝癌是我國肝癌發生的主要過程，且部分患者在慢性肝炎階段就可發展為肝癌。血小板減少對此過程具有促進作用，因此對外周血小板計數的適當管理對于改善慢性肝病預后，減緩其向肝癌的發展過程具有一定意義 。研究表明，慢性肝炎患者血小板減少癥發生率僅為6%，但在肝硬化患者中則高達78%。過去常認為肝病患者血小板減少與脾功能亢進相關，然而脾功能亢進并不能完全解釋所有的血小板減少情況，隨著對慢性肝病患者血小板減少研究的深入，關于血小板生成和破壞的機制逐漸被提出。本文主要從脾功能亢進、原發病因對血小板的影響、循環血小板生成素（thrombopoietin，TPO）、內毒素血癥及抗菌藥物對血小板的影響幾方面綜述慢性肝病血小板減少的原因。脾臟由紅色和白色牙髓及邊緣區組成，紅色牙髓由脾索和脾竇組成，白色牙髓由淋巴濾泡和動脈周圍淋巴鞘組成，脾竇是脾門靜脈系統的起點，多個脾竇匯聚在一起，通過脾靜脈小梁到達脾門，成為脾靜脈，然后流入門靜脈。門脈高壓使血流和血小板從循環池重新分布到脾臟池，導致充血性脾腫大 。肝硬化脾功能亢進患者脾臟病理顯示，紅色牙髓面積百分比增加，白色牙髓面積百分比相對減少。在紅色牙髓中可觀察到新的脾竇密集生長、脾索變窄和網狀細胞增殖 。當門脈高壓發生時，壓力逆向傳導，脾靜脈血流量增加，脾竇數量的增加提示其可能是脾臟血細胞淤滯的主要場所。脾臟體積越大提示脾功能亢進越明顯，腫大的脾臟內潴留的血細胞越多，脾內巨噬細胞吞噬血細胞作用越強，故脾臟大小與血小板計數呈反比。Lv等分析了183例肝硬化門脈高壓性脾腫大合并外周血細胞減少患者的臨床資料，所有患者均行脾切除術，術后79.2%患者血細胞計數恢復正常，15.9%患者血細胞計數上升但未達到正常水平，4.9%患者血細胞計數較術前下降，該結果提示大多數肝硬化脾腫大患者外周血細胞減少是脾功能亢進所致，部分由多種因素所致，少數與脾功能亢進無關。脾功能亢進除腫大的脾臟對血細胞的儲存增加外，還涉及脾臟釋放的血管活性物質和細胞因子增加等。肝硬化門靜脈高壓致脾臟充血、功能亢進，反過來，脾臟釋放血管活性物質和細胞因子加重門靜脈高壓，這是一個相互影響、不斷惡化的過程，因此脾臟血管活性物質和細胞因子的釋放可能對血小板減少具有間接的促進作用。乙型肝炎病毒（hepatitis Bvirus，HBV）和丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）在體外可直接抑制人骨髓祖細胞的生長和分化 ，肝炎病毒直接的骨髓抑制作用是血小板減少的原因之一。病毒性肝炎中最常見的為乙型肝炎和丙型肝炎，Tejima等研究表明，在晚期肝硬化患者中，即使肝臟硬度和循環TPO水平無顯著差異，慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C，CHC）患者血小板計數仍低于慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者，且兩組均低于正常水平，這提示病毒學原因在終末期肝病患者血小板減少中的作用不容忽視。自身免疫是導致血小板減少的重要因素，而T細胞免疫在自身免疫中發揮重要作用。Treg/Th17平衡是維持免疫穩態的關鍵，一旦失衡則可能導致系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎及過敏性哮喘等自身免疫疾病。Wang等采用醋酸潑尼松龍+丙種球蛋白治療45例CHB患者并對Treg和Th17細胞進行檢測，結果表明治療后完全緩解組（血小板恢復正常水平）患者Treg細胞百分比顯著升高，Th17細胞百分比顯著降低，治療后無反應組（血小板低于正常水平）患者Treg細胞和Th17細胞百分率無顯著變化（P＞0.05），與之前研究中血小板減少癥患者T細胞功能異常的結論相符，這提示Treg/Th17細胞失衡可能參與了CHB患者血小板減少癥的發生。CHC患者血小板減少癥患病率為0.16%～45.4%，HCV感染可導致宿主免疫反應發生變化，且CHC患者血小板相關免疫球蛋白（platelet-associated immunoglobulin G，PA-IgG）一般高于其他肝臟疾病患者 。Honma等 對171例CHC患者行直接抗病毒治療并檢測治療前后PA-IgG及肝纖維化指標水平，結果表明治療后患者PA-IgG水平顯著降低，PA-IgG水平升高與肝纖維化指標升高和血小板計數降低顯著相關。另外，CHC可能引起抗GPⅡb-Ⅲa抗體升高，通過介導血小板破壞和抑制血小板生成引起血小板數量減少。有研究表明，接受干擾素治療的CHC患者中6.1%～41.1%發生嚴重血小板減少癥，干擾素可能通過直接骨髓抑制或誘導免疫性血小板減少癥等多種機制引起血小板減少。為避免干擾素治療的慢性病毒性肝炎患者血小板減少加劇，近年來伴有中重度血小板減少的CHC患者可選擇干擾素+部分脾栓塞或脾切除治療方案，以降低因嚴重血小板減少而中斷干擾素抗病毒治療患者的比例 。2.2非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liverdisease，NAFLD） NAFLD為西方國家肝硬化的主要病因，代謝綜合征和肥胖是其危險因素，NAFLD患者在發展為肝硬化前出現血小板減少的幾率較低，其發病機制目前尚未明確，有學者推測是因肝外代謝性疾病引起的血小板功能和形態發生改變所致。Olivares-Gazca等研究表明，NAFLD患者合并血小板減少與體質量增加有關，一般為輕度減少，無需特殊治療。Ikarashi等研究表明，在脾腫大等級、血清TPO水平及肝硬度方面均無統計學差異的情況下，NAFLD組患者血小板水平顯著高于CHC組，造成血小板減少差異的原因尚未明確，需進一步研究。Lopeztrujillo等研究表明，NAFLD合并胰島素抵抗患者的血小板減少率顯著高于單純NAFLD組，肝脂肪變性程度與血小板計數間存在相關性，肝脂肪變性越嚴重，血小板計數越低，而胰島素抵抗本身與血小板減少并無直接相關性，提示NAFLD患者血小板減少可能繼發于胰島素抵抗誘發的肝損傷。酒精濫用被認為是血細胞減少的原因之一，在3%～43%非急性、營養良好的飲酒患者和14%～81%因急性疾病住院的飲酒患者中存在血小板減少，但一般無自發性出血等嚴重表現 。酒精引起血小板減少的確切機制目前尚未明確，可能是因為酒精會縮短血小板壽命并導致無效的巨核細胞生成，以及對骨髓巨核細胞的毒性作用導致其產生的血小板數量減少 。TPO是促進血小板生成的最主要因素，大多數TPO在肝實質和竇狀內皮細胞中合成，人類胎兒肝臟中的TPO mRNA占總量的95%，腎臟次之，骨髓基質細胞可合成少量TPO。當用TPO基因敲除小鼠肝臟代替小鼠正常肝臟時，受體中血小板數量降至正常的50%以下，說明肝臟TPO合成的缺口無法被其他位點彌補。TPO通過與巨核細胞上的c-mpl受體結合可調節巨核細胞的增殖、分化和成熟，并介導血小板生成。外周血小板的生成涉及一種負反饋機制，在健康成人肝臟釋放的TPO與血小板上的受體結合并被內化，避免其進一步發揮促進骨髓巨核細胞增殖或刺激血小板成熟的生理功能。Latorre等研究表明，非肝硬化患者、代償期肝硬化和失代償期肝硬化患者肝靜脈血小板生成素（hepatic vein thrombopoietin，H-TPO）＞外周靜脈血小板生成素（peripheral vein Thrombopoietin，P-TPO）的患者比例分別為66.7%、23.5%和12.5%，其認為隨著肝病的存在和嚴重程度的加重，H-TPO呈降低趨勢，可能原因是血小板在肝竇腔聚集結合更多的TPO 或肝外產生更多的TPO。有研究指出，肝纖維化程度越高，循環TPO水平越低，其可能機制是隨著肝纖維化程度加重，對肝功能的影響越明顯，肝臟合成TPO能力下降，從而導致血小板減少加劇 。一項前瞻性臨床研究表明，對肝硬化脾功能亢進患者行部分脾動脈栓塞術后，不僅血小板計數得到改善，循環TPO水平也有所升高，其機制可能是脾栓塞術可有效降低門靜脈壓力，肝動脈和腸系膜靜脈血流量代償性增加，門靜脈從腸道獲取的富含營養物質的血流增多，可能使肝功能得到短暫恢復。肝硬化患者腸道細菌過度生長和腸道通透性改變導致進入門靜脈循環的細菌和內毒素增加 。網狀內皮系統的吞噬功能受損及門體分流術可使內毒素進入全身循環，即使無臨床感染證據，肝硬化患者仍可檢出高濃度的循環內毒素，且與肝病的嚴重程度相關 。①內毒素血癥可觸發血小板活化，形成血小板-單核細胞聚集物；②內毒素可誘導血小板Toll樣受體介導的嚴重血小板減少癥；Kalambokis等研究表明，利福昔明可改善酒精性肝硬化引起的血小板減少，利福昔明的作用是抑制腸道菌群和降低內毒素水平，而經腸道吸收較少，基本可排除抗生素入血對血小板造成影響，因此有效控制內毒素血癥有助于血小板水平的提升。在慢性肝病患者中細菌感染較常見，嚴重的細菌感染甚至會危及生命，據估計，肝病患者感染發生率高達47%，包括自發性細菌性腹膜炎以及膽道、肺部、腸道及尿路感染 。一項多中心前瞻性洲際研究表明，全球肝硬化患者中多藥耐藥細菌的流行率為34%，其在地理區域間存在顯著差異，其中亞洲流行率最高 。抗菌藥物在肝硬化合并感染患者中的使用較普遍，這歸結于肝硬化患者門脈系統血流淤滯、自身免疫力下降、腸道菌群易位及肝源性糖代謝異常等。抗菌藥物的使用也有其不利的一面，Patil等對196例肝硬化患者（其中115例患者接受抗菌藥物治療，另外81例未接受抗菌藥物治療）的臨床資料分析發現，兩組患者在MELD評分和脾臟平均大小無統計學差異的前提下，抗菌藥物組患者血小板計數顯著低于未使用抗菌藥物組，校正分析后發現，喹諾酮類和β-內酰胺類抗生素與血小板減少癥顯著相關，可能機制是藥物誘導血小板反應性抗體產生，導致補體介導的血小板破壞。有研究指出高剪應力可通過影響血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）功能促進血小板聚集，從而影響外周血小板水平。在極少數患者中，肝素和血小板因子4間形成復合物，產生針對此復合物的自身免疫抗體，介導血小板的破壞，通常在使用肝素1周后發生。慢性肝病患者血小板減少的病理生理機制涉及多種因素，總體可概括為血小板的異位保留、血小板生成減少和破壞增加，需結合患者的病史、臨床檢查結果及用藥史等綜合考慮。 血小板生成素受體激動劑的發現使慢性肝病患者血小板減少的治療取得了巨大進步，近10年來在世界范圍內廣泛使用，具有良好的安全性和耐受性，期待未來有更多關于慢性肝病血小板減少機制的基礎研究和新的治療方法出現。
文章引用：李尚書,劉群,黃麗雯. 慢性肝病血小板減少的原因[J]. 中國肝臟病雜志（電子版）,2021,13(2):24-28.
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