有一天派派的手機突然提醒：“您手機的電池儲量已降低至80%以下，請您前往xx專修店更換電池”。在這條信息的指引下，派派獲得了一塊新電池，以及附帶的全新手機使用體驗。 手機電池常常被關注，但身體“電池”無人知曉！在你沒有察覺的地方，你的身體“電池儲量”正在下降，以衰老的方式摧毀你的正常生活與行動力。 身體電量告急怎么辦？近日，來自德國的研究者在Cell子刊上發表相關研究表示，想在衰老的來勢洶洶中保持“超長續航”？給自己的身體“換個太陽能電池”或許是個不錯的選擇[1]！   如果要說人體就像一座精密、難以復制的大型機械，那么，運行這座大型機械也就需要精密的能量供應。每個人都坐擁幾十萬億動力源——存在于幾乎每一個細胞里的小小線粒體，是支持生物活動的根本動力。 但是！年齡漸長之后，腰酸腿痛，精神不振，好像身體被掏空……住腦！這其實是衰老通過線粒體對人類造成的打擊。作為十二大衰老標識之一，線粒體功能障礙就是因為動力供應出現問題而造成或加速衰老的現象。  圖注：細胞里的線粒體模式圖及其顯微成像 那么，線粒體里究竟發生了什么，能影響到衰老的一舉一動？ 通過之前研究的積累，人們知道在線粒體里，有重要的能量代謝相關途徑，如TCA循環等，主要負責將吃進去的養分的能量轉換為細胞能直接應用的“能量通貨”——ATP。而在這個過程中，離不開一種名為質子動力（PMF）的勢能的大力支持。  圖注：PMF參與線粒體里的每一項重要工作 就像斜坡上的物品會自動滾落坡底，PMF所代表的，也像是這種“高度差”：線粒體內膜內外的電位（Δψm）和酸堿度（pH值）存在差值，而“阻擋落下”的這股能量，就能被用于生產ATP或完成線粒體的其他功能[2]。 在生物學界中，這種PMF被形象地形容為“電壓”，和我們所認知的普通電池一樣，線粒體這塊“電池”，也必須要有“PMF電壓”才能持續正常工作。 但是，就像便攜式電池在重復充電、放電循環后就會損耗、必須更換一樣，線粒體的功能隨著年齡的增長而下降，也和PMF的損傷有脫不開的關系。  圖注：衰老與PMF的電池電壓關系 隨著衰老的進展，人體細胞里的PMF越來越少，并因此難以維持包括但不限于呼吸作用的線粒體功能。比如，在低PMF的作用下，抗衰利器自噬的功效會打折扣、細胞內的蛋白質穩態會有所下降，甚至抗衰明星藥二甲雙胍都會因此表現出毒性[3]。 如果PMF全面消失就更不用說了，細胞里的線粒體會全線停擺，留給細胞的命運只剩死亡。  基于PMF在衰老過程中的逐漸擺爛行為，研究者們一直在想，既然PMF如此重要，能不能通過控制PMF來實現線粒體“永動機”呢？或者，能間接抗衰延壽也好呀。 于是，研究者們決定舍棄PMF上游需要氧化養分釋放能量等其他線粒體代謝環節，直接動手人工將PMF拉高。 No.1 細菌視網膜？“看”到一段更長的生命 因為深處細胞內的微觀分子世界，這個目標看上去困難，但想做到“勢如破竹”可能也只需要一個正確的方向。 幾年前，研究者們在研究人工細胞的過程中想到了一種物質——bacteriorhodopsin，中文名叫細菌視紫紅質，更通俗的說法叫細菌視網膜紫質。  圖注：細菌視紫紅質 這種物質來自嗜鹽菌。雖然被冠上了“視網膜”之名，但作為單細胞生物的細菌當然沒有人類一樣的視覺，這其實就是一種能感光的色素蛋白。但這種蛋白質能發揮轉運站的能力，只需要光照作為條件，就能源源不斷地將質子轉運到生物膜的另一端[4]。 這不就是為PMF量身打造的嘛！之前，細菌視紫紅質一直被用作生物材料，應用于各式各樣的生物傳感器，將它用于抗衰還是頭一次。  圖注：表：近幾年，火起來的細菌視紫紅質的主要應用小結[5] 當把細菌視紫紅質人工安裝到細胞里，研究者們發現，細胞似乎不再需要養分代謝，只要照照光就能合成ATP[6]。當通過基因編輯在線蟲的每個細胞里表達這種“視網膜”，然后給予它們足夠的光照，線蟲就能擺脫線粒體衰老的燃眉之急。 對照組線蟲按照命運寫好的“蟲生”一邊失去PMF，一邊衰老走向死亡的時候，表達“視網膜”的線蟲卻能輕輕松松維持正常的PMF水平，活出高達130%的壽命，其運動能力也略高于對照組線蟲[7]。  圖注：“細菌視網膜”的正常運行需要3個條件：“視網膜”（mtON）、“視網膜輔助因子”（ATR）和光（light），缺一不可 No.2 光合“植物”人？用光生產能量，還得是植物最拿手 “細菌視網膜”的實驗成果相當喜人，而既然打開了“要有光”的思路，能人工改善PMF水平的方法也多了起來，既然細菌可以，那光合作用的正統——植物為什么不行？ 圖注：PMF說：要有光 在讓動物通過植物獲得“光合能力”的研究中，研究者們發現，自然界居然早有先例！一種名為葉羊的海底小動物就靠著漫長的進化，獲得了通過攝取海藻葉綠體點亮光合作用的神奇能力！
圖注：只有半厘米的海底生物葉羊，是不是很形象？ 人類研究也絕不認輸！2022年，研究者們從植物賴以光合作用的葉綠體中收集到關鍵功能單位——類囊體，然后將它們打包好、移植到小鼠的細胞里。 神奇的事情發生了！ 當給予合適波長的光照，這種來源于菠菜的類囊體在小鼠細胞成功發揮了促進ATP合成的功能，衰老小鼠細胞的代謝能力都得到了極大的改善；而且，因為植物類囊體被移植進的是活體小鼠的軟骨細胞，衰老小鼠也獲得了機體層面的好處：骨關節炎改善[8]。 圖注：植物類囊體移植能輔助ATP、NADPH合成，并改善骨關節炎 No.3 線粒體難以為繼，光質子泵生生不息 在接下去的研究中，既然細菌和植物都可以，那真菌表示也可以。 2023年，研究者們又從一種名為斑球菌的真菌里找到了一種新的光驅動質子泵“Mac”，這種質子泵和“細菌視網膜”或葉綠素類囊體一樣，可以利用光能直接生產ATP。 圖注：Mac光驅動質子泵的作用原理 在Mac光合質子泵的作用下，免疫細胞與其衰老相關的功能下降情況得到改善，其抗腫瘤能力也得到提升[9]。 至此，從細菌到植物再到真菌，人們成功通過創造“細菌人”、“植物人”、“真菌人”等方法（不是），實現了無數人小時候的夢想：不吃飯，曬曬太陽就能活！四舍五入還能延壽二十多歲！ 在之前的研究中，針對線粒體的抗衰方法數不勝數，但如果用PMF思維來看待這些干預方法，其實新舊干預方法之間也存在共通之處。 比如，輔酶Q早早就憑借著其改善線粒體功能的強大能力聞名于抗衰圈子，后來研究證明，它就是通過增加PMF來逆轉衰老；雷帕霉素是抗衰物質中的綜合型選手，而它也被證明，因為能改善PMF，在與二甲雙胍聯用時緩解二甲雙胍的毒性；熱量限制是研究逾百年的抗衰干預手段，它也需要通過調節PMF來改善老年動物代謝，才能維持延壽功效[2]…… 如此看來，PMF不僅是線粒體功能障礙領域的關鍵，未來也必將在抗衰研究的領域大放光彩，說不定在PMF的熱潮下，未來的你我，都能、并樂意成為“植物人”呢？ —— TIMEPIE —— 重磅！20+國內外行業大咖、1000+抗衰極客將于12月9日-10日空降上海，史上規模最大的【衰老干預論壇】，全面開放線下交流最前沿的抗衰研究~（點擊下方海報查看詳情，如有疑問，可加Vx：fudan246。） ??點擊下方海報，立即購買??
參考文獻 [1] Tiwary, V., Galow, A. M., Wojtovich, A. P., & Peleg, S. (2023). Using light to drive energy transduction in metazoan aging. Trends in biochemical sciences, S0968-0004(23)00213-X. Advance online publication. https:///10.1016/j.tibs.2023.08.010 [2] Berry, B. J., & Kaeberlein, M. (2021). An energetics perspective on geroscience: mitochondrial protonmotive force and aging. GeroScience, 43(4), 1591–1604. https:///10.1007/s11357-021-00365-7 [3] Espada, L., Dakhovnik, A., Chaudhari, P., Martirosyan, A., Miek, L., Poliezhaieva, T., Schaub, Y., Nair, A., D?ring, N., Rahnis, N., Werz, O., Koeberle, A., Kirkpatrick, J., Ori, A., & Ermolaeva, M. A. (2020). Loss of metabolic plasticity underlies metformin toxicity in aged Caenorhabditis elegans. Nature metabolism, 2(11), 1316–1331. https:///10.1038/s42255-020-00307-1 [4] Chiu, U. T., Lee, B. F., Ko, L. N., Yang, C. S., & Chao, L. (2023). Non-Electroneutrality Generated by Bacteriorhodopsin-Incorporated Membranes Enhances the Conductivity of a Gelatin Memory Device. Gels (Basel, Switzerland), 9(8), 635. https:///10.3390/gels9080635 [5] 劉文清，張濤. (2021). 細菌視紫紅質在生物傳感器中的應用進展. 材料報告, 35(23):23171-23182. https:///10.11896/cldb.20070090 [6] Berhanu, S., Ueda, T., & Kuruma, Y. (2019). Artificial photosynthetic cell producing energy for protein synthesis. Nature communications, 10(1), 1325. https:///10.1038/s41467-019-09147-4 [7] Berry, B. J., Vodi?ková, A., Müller-Eigner, A., Meng, C., Ludwig, C., Kaeberlein, M., Peleg, S., & Wojtovich, A. P. (2023). Optogenetic rejuvenation of mitochondrial membrane potential extends C. elegans lifespan. Nature aging, 3(2), 157–161. https:///10.1038/s43587-022-00340-7 [8] Chen, P., Liu, X., Gu, C., Zhong, P., Song, N., Li, M., Dai, Z., Fang, X., Liu, Z., Zhang, J., Tang, R., Fan, S., & Lin, X. (2022). A plant-derived natural photosynthetic system for improving cell anabolism. Nature, 612(7940), 546–554. https:///10.1038/s41586-022-05499-y [9] Amitrano, A. M., Berry, B. J., Lim, K., Kim, K. D., Waugh, R. E., Wojtovich, A. P., & Kim, M. (2021). Optical Control of CD8+ T Cell Metabolism and Effector Functions. Frontiers in immunology, 12, 666231. https:///10.3389/fimmu.2021.666231 |
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