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大多數乳腺癌始于乳腺導管內壁，如果不突破導管周圍基底膜，即乳腺導管原位癌，這是最早期的乳腺癌，又稱零期乳腺癌，此時治療非常容易。但是，一旦原位癌突破導管周圍基底膜并浸潤到周圍組織成為浸潤癌，治療難度大大提高。過去研究該浸潤過程時，焦點通常集中于單個細胞，但是該浸潤實際上是集體行動，涉及癌細胞群共同努力穿透基底膜。既往研究表明，單個癌細胞可以產生蛋白酶分解基底膜，但是抑制蛋白酶的治療方法并不能阻止癌細胞浸潤，一定還有其他機制發揮作用。 2023年11月13日，英國《自然》旗下《自然材料》在線發表美國斯坦福大學、賓夕法尼亞大學、愛因斯坦醫學院的研究報告，開發了一種新的三維模型對乳腺癌和基底膜進行研究，發現乳腺癌細胞除了已知的蛋白酶化學降解基底膜方法，還可以像變形金剛一樣抱團變形并撕裂基底膜屏障，揭示了乳腺癌細胞突破和浸潤基底膜的全新物理機制。 該研究設計了一種三維水凝膠，可以模仿乳腺組織和培養腺泡細胞結構特性表現出乳腺導管的特征，并被自己的基底膜包圍。用熒光標志物標記基底膜，就可以看到并測量癌細胞及其相互作用時的任何變形。 結果發現，被困在腺泡內的癌細胞聚集在一起，同時膨脹并且局部收縮，導致基底膜像氣球一樣整體擴張、局部被拉扯變薄，附近的癌細胞就能夠施加額外的力量打孔撕裂基底膜并逃脫。 該三維模型的主要發現與在乳腺浸潤癌患者中觀察到的結果一致，而且能夠通過計算機模型驗證該結果，確認所涉及的物理力在理論上可以讓細胞突破基底膜。 因此，該研究結果表明，癌細胞如何共同作用及其施加的機械力，這可能帶來阻止原位癌變成浸潤癌的治療新策略，還有助于確定哪些乳腺原位癌患者最有可能發生癌癥爆發和擴散，這可能導致更有針對性的治療。雖然該工作只是實現這些可能性的第一步，但是研究者正在繼續在該領域取得進展，他們正在研究癌細胞突破基底膜后如何與周圍乳腺組織發生物理相互作用，并深入了解基底膜本身的機械和結構特征以更深入地了解為什么某些原位癌可以變成浸潤癌，而另一些原位癌不能變成浸潤癌。這種全局體積擴張機制提出了對乳腺腫瘤如何浸潤的新見解，開發三維培養模型使我們能夠將浸潤過程可視化。Nat Mater. 2023 Nov 13. IF: 41.2Cell volume expansion and local contractility drive collective invasion of the basement membrane in breast cancer.Chang J, Saraswathibhatla A, Song Z, Varma S, Sanchez C, Alyafei NHK, Indana D, Slyman R, Srivastava S, Liu K, Bassik MC, Marinkovich MP, Hodgson L, Shenoy V, West RB, Chaudhuri O.Stanford University, Stanford, CA, USA; University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA; Stanford University Medical Center, Palo Alto, CA, USA; Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY, USA; Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USA; VA Medical Center, Palo Alto, CA, USA.Breast cancer becomes invasive when carcinoma cells invade through the basement membrane (BM)-a nanoporous layer of matrix that physically separates the primary tumour from the stroma. Single cells can invade through nanoporous three-dimensional matrices due to protease-mediated degradation or force-mediated widening of pores via invadopodial protrusions. However, how multiple cells collectively invade through the physiological BM, as they do during breast cancer progression, remains unclear. Here we developed a three-dimensional in vitro model of collective invasion of the BM during breast cancer. We show that cells utilize both proteases and forces-but not invadopodia-to breach the BM. Forces are generated from a combination of global cell volume expansion, which stretches the BM, and local contractile forces that act in the plane of the BM to breach it, allowing invasion. These results uncover a mechanism by which cells collectively interact to overcome a critical barrier to metastasis.DOI: 10.1038/s41563-023-01716-9
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