|
2013年，衰老研究領(lǐng)域發(fā)生了一件“大事”：“表觀遺傳時(shí)鐘之父”Steve Horvath教授基于甲基化隨年齡變化的機(jī)制，開發(fā)出了一個(gè)分析測(cè)量生理年齡的工具——表觀遺傳時(shí)鐘Horvath Clock。DNA甲基化是一種常見的表觀遺傳學(xué)現(xiàn)象，研究顯示，它的動(dòng)態(tài)變化與衰老相關(guān)，是一種隨著衰老而程序化積累突變的機(jī)制以及檢測(cè)衰老的生物標(biāo)志。因此，基于衰老過程中DNA甲基化的規(guī)律開發(fā)“表觀遺傳時(shí)鐘”成為探索衰老的新途徑。表觀遺傳時(shí)鐘是一種通過測(cè)量DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA等表觀遺傳修飾測(cè)算生理年齡的方法，能夠幫助研究者們理解生物體的衰老過程、揭示衰老機(jī)制，以及預(yù)測(cè)年齡相關(guān)性疾病風(fēng)險(xiǎn)、衡量生物體健康狀況，并且測(cè)試延緩衰老的干預(yù)方式。在Horvath Clock推出的第10年，一個(gè)新的表觀遺傳時(shí)鐘再次出現(xiàn)。2023年，專注于以健康數(shù)據(jù)研究衰老的創(chuàng)新企業(yè)TruDiagnostic發(fā)表了其與哈佛大學(xué)研究人員共同開展的關(guān)于表觀遺傳時(shí)鐘OMICmAge的最新研究1。OMICmAge是一個(gè)基于DNA甲基化（DNAm）的多組學(xué)衰老時(shí)鐘，能夠通過量化表觀基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、臨床病史和DNAm數(shù)據(jù)等多組學(xué)數(shù)據(jù)測(cè)量個(gè)體的生理年齡和疾病風(fēng)險(xiǎn)。TruDiagnostic的研究結(jié)果顯示，OMICmAge預(yù)測(cè)受試者未來(lái)5年和10年內(nèi)死亡率的準(zhǔn)確度能夠達(dá)到88.9%以上，而根據(jù)實(shí)際年齡預(yù)測(cè)的結(jié)果僅為75.6%。一家獲得哈佛醫(yī)學(xué)院 副教授支持的公司 TruDiagnostic的衰老研究之路始于2019年。生物化學(xué)家Ryan Smith是TruDiagnostic的創(chuàng)始人。此前，他是美國(guó)醫(yī)療保健領(lǐng)域發(fā)展第四快的專業(yè)藥房Tailor Made Complexing的開創(chuàng)者，該藥房為患者提供行業(yè)領(lǐng)先的健康解決方案和資源。而后，為了更好地幫助人們預(yù)防衰老疾病，Ryan Smith創(chuàng)立了TruDiagnostic，并隨即組建了一個(gè)包含多位衰老研究專家在內(nèi)的科學(xué)顧問委員會(huì)，其中就包括哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院和布萊根婦女醫(yī)院副教授Jessica Lasky-Su博士。Jessica Lasky-Su博士是一位統(tǒng)計(jì)學(xué)家和流行病學(xué)家，專注于大規(guī)模人類研究中的遺傳學(xué)、基因組學(xué)和代謝組學(xué)數(shù)據(jù)分析，研究成果發(fā)表在超225篇同行評(píng)審出版物中。目前，她利用麻省總醫(yī)院（MGB-Biobank）在衰老研究背景下關(guān)于生命歷程中的多組學(xué)研究數(shù)據(jù)構(gòu)建了一個(gè)大型的生物庫(kù)隊(duì)列，用于衰老研究分析。因其在衰老和多組學(xué)領(lǐng)域中的突出研究，Jessica Lasky-Su博士曾被任命為代謝組學(xué)協(xié)會(huì)主席、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院代謝組學(xué)研究聯(lián)盟（COMETS）主席，其研究獲得了多項(xiàng)資金支持。此外，科學(xué)顧問委員會(huì)成員還包括精準(zhǔn)醫(yī)療企業(yè)Apeiron ZOH Inc.聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席醫(yī)療官、補(bǔ)充劑制造企業(yè)Neurohacker Collective醫(yī)療總監(jiān)Daniel L. Stickler博士，生物技術(shù)企業(yè)Evoke Neuroscience和Metabolon醫(yī)療顧問David Haase 博士以及美國(guó)抗衰老醫(yī)學(xué)會(huì)院士Dominique Fradin-Read博士。值得一提的是，和Steve Horvath教授一起開發(fā)了第一代DNAm PhenoAge時(shí)鐘的Gregory Hannum博士也是TruDiagnostic的合作伙伴，PhenoAge時(shí)鐘是他們及其團(tuán)隊(duì)開發(fā)出的新一代衰老時(shí)鐘，可以對(duì)生理年齡和死亡風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行更精準(zhǔn)的評(píng)估。Gregory Hannum博士的加入為其帶來(lái)了更多關(guān)于表觀遺傳學(xué)時(shí)鐘的研發(fā)技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)。分析DNA上超一百萬(wàn)個(gè) 與衰老相關(guān)位點(diǎn) 2020年，TruDiagnostic與Jessica Lasky-Su博士達(dá)成合作，決定通過量化每個(gè)組學(xué)數(shù)據(jù)，以深入了解各種衰老特征和過程并開發(fā)出新的生理年齡測(cè)量方法。為此，研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)建了一個(gè)MGH-ABC衰老生物庫(kù)隊(duì)列。通過MGH-ABC數(shù)據(jù)集，團(tuán)隊(duì)收集了超過30884名參與者的表型組學(xué)、代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、表觀基因組學(xué)以及基因組學(xué)樣本。而后，研究人員使用生命科學(xué)公司Seer的蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)Proteograph產(chǎn)品以及Illumina的EPIK850k陣列對(duì)樣本進(jìn)行分析。在此基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)精選了一個(gè)5000人的小組，并對(duì)小組進(jìn)行高級(jí)代謝組學(xué)、表觀遺傳學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)分析。隨后，通過Metabolon平臺(tái)對(duì)得出的樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行非靶向全局血漿代謝組學(xué)分析以及預(yù)處理和縮放后，團(tuán)隊(duì)最終保留了總計(jì)396個(gè)代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和臨床表觀遺傳學(xué)生物標(biāo)志物接近物（EBPs），最后，將綜合數(shù)據(jù)整合到DNAm時(shí)鐘中生成了OMICmAge。研究團(tuán)隊(duì)聲稱，OMICmAge的測(cè)試結(jié)果準(zhǔn)確性相對(duì)而言較好。團(tuán)隊(duì)使用OMICmAge、DNAmEMRAge、PC GrimAge計(jì)算了5年和10年生存率的曲線下面積（AUC）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，DNAmEMRAge的AUC值最高（5年：0.894，10 年：0.889），其次是OMICmAge（5年：0.889，10年：0.874），而PC GrimAge的AUC值比DNAmEMRAge和OMICmAge的準(zhǔn)確度低約5%。研究發(fā)現(xiàn)，OMICmAge預(yù)測(cè)結(jié)果的變化可能會(huì)對(duì)個(gè)體壽命產(chǎn)生影響。例如，如果用戶使用OMICmAge檢測(cè)后得到生理年齡為60歲，通過衰老干預(yù)措施將生理年齡逆轉(zhuǎn)1歲，那么該用戶的壽命預(yù)計(jì)將增加1.7年；如果OMICmAge檢測(cè)的生理年齡為70歲，用戶生理年齡逆轉(zhuǎn)1歲后其壽命預(yù)計(jì)延長(zhǎng)1.35年。除此之外，TruDiagnostic表示，OMICmAge能夠分析DNA上超一百萬(wàn)個(gè)與衰老相關(guān)的位點(diǎn)，這意味著，通過在衰老模式、蛋白質(zhì)和代謝物成分之間建立聯(lián)系，OMICmAge能夠?qū)Ｗ⒂谂c更多與衰老相關(guān)的DNA甲基化位點(diǎn)。此外，團(tuán)隊(duì)使用來(lái)自7萬(wàn)多人的不同數(shù)據(jù)訓(xùn)練OMICmAge的準(zhǔn)確性和預(yù)測(cè)性。值得一提的是，2021年5月，TruDiagnostic與杜克大學(xué)簽署獨(dú)家許可協(xié)議，獲得了DunedinPoAm衰老時(shí)鐘的使用權(quán)。DunedinPoAm是一種基于DNA甲基化衰老生物標(biāo)志物的檢測(cè)衰老速度時(shí)鐘，由杜克大學(xué)、哥倫比亞大學(xué)和奧塔哥大學(xué)的研究人員開發(fā)。研究團(tuán)隊(duì)追蹤了1037名新西蘭人在26歲、32歲、38歲時(shí)的18個(gè)器官功能的臨床化學(xué)和生理生物標(biāo)志物的變化，并將26-38歲期間每種生物標(biāo)志物的變化率綜合起來(lái)，形成衡量與衰老速度相關(guān)的測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)——DunedinPoAm。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過DunedinPoAm測(cè)試后，衰老速度較快的人疾病風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)更大；而衰老速度較慢的人則較小。關(guān)于DunedinPoAm的衰老檢測(cè)結(jié)果，研究團(tuán)隊(duì)將其在試驗(yàn)中所測(cè)量得到的衰老速度縮放至平均值1，即每個(gè)時(shí)間年1個(gè)生物年。例如，如果測(cè)試結(jié)果為0.90，則意味著衰老速度比平均速度慢10%，而1.05則意味著衰老速度比平均速度快5%。因此，即使數(shù)值略高于1，也表明衰老速度較快，該部分個(gè)體在未來(lái)7年內(nèi)的死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)計(jì)增加56%，患慢性病風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)增加54%。 全面預(yù)測(cè)生理年齡、 疾病風(fēng)險(xiǎn)、衰老速度 依托OMICmAge和DunedinPoAm兩個(gè)衰老時(shí)鐘，TruDiagnostic推出了兩款衰老檢測(cè)產(chǎn)品——TruAge COMPLETE和TruAge PACE，它們皆是通過單次血液檢測(cè)用戶的整體衰老情況和疾病風(fēng)險(xiǎn)。用戶購(gòu)買產(chǎn)品后，使用指定設(shè)備采集個(gè)人血液樣本，并將樣本郵寄到TruDiagnostic的CLIA認(rèn)證實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行檢測(cè)分析。大約4—6周后，用戶即可在其線上門戶查看結(jié)果。● TruAge COMPLETE：檢測(cè)整體衰老情況TruDiagnostic表示，TruAge COMPLETE能夠全面深入地分析與衰老相關(guān)的各種生物因素，并解答11個(gè)與年齡相關(guān)的問題，包括“我為什么會(huì)衰老？”“每過去一年，我的身體實(shí)際上會(huì)衰老多少年？”“我患各種與年齡相關(guān)的疾病的風(fēng)險(xiǎn)是多少？”“接觸煙草煙霧對(duì)我的DNA表達(dá)和衰老過程有何影響？”等等。最終，能夠測(cè)試出用戶的生理年齡、衰老速度、疾病風(fēng)險(xiǎn)、死亡風(fēng)險(xiǎn)、端粒長(zhǎng)度，以及免疫細(xì)胞水平、飲酒和吸煙如何影響DNA表達(dá)和衰老過程等多種衰老結(jié)果。TruAge COMPLETE檢測(cè)結(jié)果示例根據(jù)分析結(jié)果，TruDiagnostic最終將形成一份長(zhǎng)達(dá)30多頁(yè)的綜合報(bào)告，該報(bào)告中包含多個(gè)“小報(bào)告”內(nèi)容，包括OMICm年齡報(bào)告、健康報(bào)告、免疫報(bào)告、衰老速度報(bào)告、端粒長(zhǎng)度報(bào)告、飲酒報(bào)告、減肥反應(yīng)報(bào)告以及煙草暴露風(fēng)險(xiǎn)報(bào)告，綜合解析用戶衰老情況并給出改善衰老以及降低死亡風(fēng)險(xiǎn)和患病風(fēng)險(xiǎn)的建議。此外，用戶如若想進(jìn)一步了解自身更細(xì)致的情況，則需購(gòu)買TruAge COMPLETE的升級(jí)版報(bào)告，該報(bào)告在此前的綜合報(bào)告基礎(chǔ)上，包含了用戶的蛋白質(zhì)、代謝物和其他臨床標(biāo)志物的甲基化評(píng)分以及步行速度、肌肉力量和肺功能甲基化評(píng)分等數(shù)據(jù)。TruAge PACE是TruDiagnostic推出的“簡(jiǎn)易版”測(cè)衰產(chǎn)品，能夠量化用戶目前在細(xì)胞水平上的衰老速度以及端粒長(zhǎng)度。根據(jù)測(cè)試結(jié)果，用戶最終會(huì)得到一份報(bào)告，內(nèi)容包括衰老速度、端粒長(zhǎng)度和改善衰老的方法。TruDiagnostic表示，TruAge PACE更多用于跟蹤近期生活方式、環(huán)境變化和醫(yī)療干預(yù)對(duì)身體衰老情況的影響，建議用戶在使用TruAge COMPLETE得到關(guān)于個(gè)人的綜合衰老數(shù)據(jù)并采用衰老干預(yù)措施后，再使用TruAge PACE檢測(cè)干預(yù)結(jié)果。值得關(guān)注的是，TruDiagnostic除面向C端消費(fèi)者提供測(cè)衰產(chǎn)品外，還向B端的研究機(jī)構(gòu)、企業(yè)等提供實(shí)驗(yàn)室分析技術(shù)，具體包括蛋白質(zhì)組學(xué)分析、基因組測(cè)序和表觀基因組處理等服務(wù)。眾多企業(yè) 布局多組學(xué)測(cè)衰賽道 近年來(lái)，隨著高通量測(cè)序技術(shù)日益發(fā)展，該技術(shù)已廣泛用于衰老研究，衰老相關(guān)研究成果不斷增多，并有眾多企業(yè)投身多組學(xué)衰老研究領(lǐng)域，如生物技術(shù)公司BioAge Labs/Age Labs、美國(guó)初創(chuàng)公司Teal Omics、英國(guó)初創(chuàng)公司AgeCurve以及中國(guó)創(chuàng)新企業(yè)Metanovas Biotech等。2021年1月，斯坦福大學(xué)神經(jīng)病學(xué)教授Tony Wyss-Coray博士創(chuàng)立了Teal Omics，旨在通過蛋白質(zhì)組學(xué)、基因組學(xué)和AI等技術(shù)加速新型衰老生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)和治療方法的研發(fā)，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)年齡相關(guān)疾病的預(yù)防和精準(zhǔn)治療。目前，公司團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種基于血漿蛋白質(zhì)組的衡量人體器官衰老的AI算法——LASSO，可以更好地預(yù)測(cè)個(gè)體與衰老相關(guān)的疾病和死亡風(fēng)險(xiǎn)。同年，Metanovas Biotech成立，該公司是中國(guó)首家將AI知識(shí)圖譜結(jié)合多組學(xué)分析技術(shù)運(yùn)用于解決衰老問題的公司。目前，Metanovas Biotech搭建了Meta-Omics多組學(xué)分析與計(jì)算平臺(tái)，涵蓋了基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、代謝組學(xué)等多組學(xué)數(shù)據(jù)。此外，也有許多關(guān)于多組學(xué)技術(shù)測(cè)衰的學(xué)術(shù)研究。如中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所研究員和中科院動(dòng)物研究所研究員合作建立了一個(gè)衰老生物學(xué)多組學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)Aging Atlas，該數(shù)據(jù)庫(kù)從常規(guī)轉(zhuǎn)錄組、單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組、表觀基因組、蛋白質(zhì)組及藥物基因組等層面，整合衰老相關(guān)數(shù)據(jù)集，以實(shí)現(xiàn)不同條件下基因表達(dá)調(diào)控隨衰老變化趨勢(shì)的匯聚融合2。美國(guó)摩國(guó)家健康研究所的Luigi Ferrucci研究團(tuán)隊(duì)總結(jié)出了232種與衰老相關(guān)的蛋白質(zhì)，并通過富集分析證實(shí)了此前報(bào)道的在動(dòng)物模型和人類中與衰老相關(guān)的代謝途徑3。目前，TruDiagnostic也正在繼續(xù)探索多組學(xué)技術(shù)在測(cè)衰方面的廣泛應(yīng)用。去年3月，TruDiagnostic與診斷公司NADMED達(dá)成合作，利用后者的檢測(cè)技術(shù)在美國(guó)推出NAD（煙酰胺腺嘌呤二核苷酸）血液檢測(cè)產(chǎn)品。Q-NADMED檢測(cè)試劑盒是歐盟唯一批準(zhǔn)的NAD+測(cè)試套件，用于測(cè)量血液樣本中的NAD+和NADH。此外，TruDiagnostic目前正在30多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中評(píng)估兩款測(cè)衰產(chǎn)品的有效性和準(zhǔn)確性，并與杜克大學(xué)、哈佛大學(xué)、耶魯大學(xué)、康奈爾大學(xué)、加州大學(xué)舊金山分校等學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)合作，以期不斷發(fā)現(xiàn)有價(jià)值的表觀遺傳學(xué)相關(guān)成果。但是，如何以高通量技術(shù)對(duì)多組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行衰老相關(guān)研究并將其落地轉(zhuǎn)化仍是一個(gè)挑戰(zhàn)，現(xiàn)階段大部分企業(yè)也都還停留在實(shí)驗(yàn)研究階段，目前也尚未有任何一種衰老生物標(biāo)志物獲得美國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)用于臨床應(yīng)用。不過，科學(xué)家們正在努力探索關(guān)于衰老的秘密，隨著研究的推進(jìn)和技術(shù)的更新，這一領(lǐng)域或?qū)⒑芸飚a(chǎn)生新一代衰老檢測(cè)產(chǎn)品。 1. OMICmAge: An integrative multi-omics approach to quantify biological age with electronic medical records.https://www./content/10.1101/2023.10.16.562114v12. Aging Atlas Consortium. Aging Atlas: a multi-omics database for aging biology. Nucleic Acids Res. 2021 Jan 8;49(D1):D825-D830. doi: 10.1093/nar/gkaa894. PMID: 33119753; PMCID: PMC7779027.3. Moaddel R, Ubaida‐Mohien C, Tanaka T, et al. Proteomics in aging research: A roadmap to clinical, translational research[J]. Aging Cell, 2021, 20(4): e13325.文|馮汝梅 微信|echo822207 添加時(shí)請(qǐng)注明：姓名-公司-職位 網(wǎng)站、公眾號(hào)等轉(zhuǎn)載請(qǐng)聯(lián)系授權(quán)：Rekkiiie 
聲明：動(dòng)脈網(wǎng)所刊載內(nèi)容之知識(shí)產(chǎn)權(quán)為動(dòng)脈網(wǎng)及相關(guān)權(quán)利人專屬所有或持有。未經(jīng)許可，禁止進(jìn)行轉(zhuǎn)載、摘編、復(fù)制及建立鏡像等任何使用。動(dòng)脈網(wǎng)，未來(lái)醫(yī)療服務(wù)平臺(tái)
|
