“減肥神藥”司美格魯肽徹底火遍全球，并在社交媒體上引起減肥熱潮。由于需求旺盛而產能跟不上，一些地方甚至出現限購。人們之所以追捧它，蓋因它“不用管住嘴、也不用邁開腿”，卻能帶來顯著的減肥效果。然而，如果盲目相信“躺著就能減肥”的完美減肥方法或藥物，那可能有點蠢；如果肆意夸大減肥療效且隱瞞副作用或危害，那可能有點壞。
大概從2022年開始，一款被稱為“減肥神藥”的司美格魯肽藥物，逐漸風靡全球，并在社交媒體上受到眾多網友的追捧。許多人紛紛分享“月瘦十斤”的故事，就連世界首富馬斯克用了此藥，都被網友指出從此“判若兩馬”。理性來說，“管住嘴、邁開腿”才是實現減肥的不二法門。但是，在面對美食的誘惑，以及出于對“美”的極致追求時，就會有許多非理性的因素影響到一個人的減肥決策。因為“如果失去了美食，活著還有什么意義，但如果長胖了，就不想活了”。因此，在減肥的不二法門之外，就出現了一些“旁門左路”、“殺敵一千自損八百”，甚至“匪夷所思”的減肥辦法，比如飯后催吐、胃填充手術、胃切除手術、吃寄生蟲等等。我們不去質疑肥胖癥之外的人群減肥的動機，也不去驚訝一些人對于減肥而采取的極端行動，而是嘗試從科學的角度，來聊一聊所謂一個不用管住嘴、也不用邁開腿的科學的減肥方法，應該是什么樣的。一般情況下，一款神藥，除了神奇的療效，還會有一個神奇的身世。要說司美格魯肽的故事，還得從一百多年前講起。19世紀初，被稱為現代生理學之父的克洛德·貝爾納（Claude Bernard）出生于法國博若萊地區。不知道哪里來的天賦，又或者是小時候經歷了什么有趣的童年故事，在貝爾納的職業生涯中，就特別想探索新陳代謝和糖尿病的秘密。1845 年，貝爾納在他的紅色筆記本上寫道：“碳水化合物的消化分兩步進行，第一，碳水先轉化為葡萄糖，第二，葡萄糖在肺部'燃燒’。而如果第二步的'燃燒’過程不發生，就會出現糖尿病。”為了進一步研究葡萄糖“燃燒”的具體位置以及糖尿病的發生原因，貝爾納設計了一個實驗。他先給一只狗喂食甜奶湯，當這只狗正在消化的時候，解剖它，然后他在狗的肝腔中檢測到了糖的存在。因此他認為，邏輯上可以得出這樣的結論：“我在這條狗的靜脈中發現的所有葡萄糖都來自于狗所吃的糖。”接下來他又做了一個對照實驗，給另一只狗只喂食肉，然后在狗消化食物的過程中也解剖它，并檢查它肝腔的葡萄糖含量。結果他非常驚訝地發現，即使狗沒有吃任何糖或碳水化合物，肝靜脈中也會有一定量的葡萄糖含量。雖然貝爾納在這個原始的生理學實驗中充滿了質疑精神，并科學地設置了對照實驗，但對于當時的科學認知來說，他并沒有從中得到特別有用的結論，以至于他在筆記本上寫了這么一句話：“I don’t understand anything anymore. ”（1848年他在《關于糖的起源》一文中詳細發表了這些發現）。后來，貝爾納首次提出了“內環境”的概念，并指出血糖水平可以通過肝臟調節，肝臟可使有機體處于相對穩定的狀態。但是，1878年2月10日，克洛德·貝爾納在巴黎去世，錯失了發現胰島素的機會（為了紀念他的創舉，1969年歐洲糖尿病學會以其名字設立克洛德·貝爾納獎，用于獎勵在糖尿病及相關代謝疾病領域做出巨大貢獻的學者）。1922年，一個大家都熟知的故事，弗雷德里克·班廷（Frederick Banting）和查爾斯·貝斯特（Charles Best）發現了胰島素，從此人類可以通過注射胰島素來控制血糖。1932年，比利時人Jean La Barre發現胃腸道中有一種激素，能夠刺激胰島素的分泌。La Barre將這種物質命名為“腸促胰素”（腸促胰素）。后來，隨著更新更靈敏的血液激素水平測量方法的進步，研究人員發現了一種叫做葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP，又稱“胃抑制多肽”）的激素，是腸促胰島素發揮作用的一種主要因子。而隨著基因技術的發展，科學家們又發現了另一種能夠刺激胰島素分泌的腸促胰島素，胰高血糖素樣肽 1（GLP-1），并且證明GLP-1能以1/100的GIP所需濃度，刺激胰腺分泌胰島素。發展到這一步，真正讓科學家們興奮不已的還不是減肥，而是GIP和GLP-1的降血糖作用。由于天然的GIP和GLP-1在體內代謝太快，如果能夠找到一種替代GIP和GLP-1降血糖作用的穩定藥物，那么“攻克”糖尿病這樣的壯舉，一定會在醫藥史上留下重要一筆。20 世紀 80 年代，“熱衷”毒液研究的生物化學家約翰·皮薩諾（John Pisano），和胃腸病學家皮埃爾·勞夫曼（Jean-Pierre Raufman）開始研究一種名叫希拉毒蜥的毒液。后來，他們和其他同事意外從這種毒液中發現了一種類似激素的分子，Exendin-4。神奇的是，Exendin-4分子可以作用于與GLP-1相同的受體，達到刺激胰島素分泌的效果。而且關鍵的是，Exendin-4 相對穩定，在人體內的代謝周期比較長，因此非常有希望成為一款糖尿病的治療藥物。但是，當時的制藥公司似乎并不太愿意用一種毒蜥的毒液來研發藥物，提供給患者。后來，皮埃爾·勞夫曼和同事說服了一家名為 Amylin Pharmaceuticals的小型初創公司開發這款藥物。而Amylin Pharmaceuticals很快就證明了人工合成的 Exendin-4 可以使 2 型糖尿病小鼠的血糖迅速正常化，并且隨后的臨床試驗也證明了Exendin-4 對人體的安全性和有效性。2005 年，美國食品和藥物管理局（FDA）正式批準了這款用于治療2型糖尿病的藥物艾塞那肽（Exenatide），商品名為百泌達（Byetta）。好了，重點來了！讓科學家們更意外的是，他們發現許多接受艾塞那肽治療的患者在逆轉糖尿病癥狀的同時，還出現了持續的體重減輕！平均減重5%，一些人則出現了遠超5%的明顯體重減輕。在一項針對非糖尿病肥胖女性的短期艾塞那肽治療試驗中，科學家們就發現艾塞那肽治療的受試者平均體重減輕了2.49±0.66 kg，其中有30%的受試者體重減輕了5%以上。于是，科學家們很快意識到GLP-1 藥物可用于治療肥胖癥。這里也要解釋一下，GLP-1 明明是用于刺激胰島素分泌，為何又能夠導致體重減輕。其實一開始也存在各種爭議，直到后來人們發現，在大腦中也存在著 GLP-1 受體，因為GLP-1與大腦中GLP-1 受體的結合，抑制了食欲，所以在接受GLP-1 藥物治療后會出現體重減輕的效果。果然是減肥的不二法門，如果自己管不住嘴，那就靠吃藥抑制食欲。而作為一家在糖尿病領域具有領先地位的國際制藥巨頭，諾和諾德不僅很早就關注GLP-1對于減肥的巨大潛力，而且從上世紀90年代便開始嘗試開發一種更加長效的GLP-1藥物，以便更好地作用于大腦GLP-1受體，從而達到減肥的目的。2010年，美國FDA批準了諾和諾德的一款新GLP-1藥物，利拉魯肽（liraglutide），商品名諾和力（Victoza），其減肥效果比 Byetta 更加顯著，受試者平均體重可減輕10%。但是利拉魯肽有一點不好，那就是仍需要每天注射（GLP-1類的藥物是多肽大分子，因此無法口服而必須通過注射的方式給藥）。顯然，為了減肥，一天一針和忍住不吃相比，吸引力似乎也不那么大，關鍵選擇后者還省錢。為了更好地造福人類健康事業，科學家們后來又開發了一種更加長效的藥物，司美格魯肽（semaglutide，也被稱為索馬魯肽），該藥物進一步增強了大腦 GLP-1 受體的靶向性，不僅減肥效果更佳顯著，而且每周只需注射一次。2017年，司美格魯肽注射液（1mg）正式被批準上市，商品名為 Ozempic，用于治療 2 型糖尿病以及降低 2 型糖尿病和心血管疾病患者發生心血管事件的風險。雖然適應癥仍然是為了治療糖尿病，但不得不說，司美格魯肽的減肥效果是真的牛。一項發表在Nature Medicine的研究，評估了司美格魯肽在非糖尿病肥胖或超重成人中的長期減重效果。結果顯示，每周一次皮下注射2.4 mg司美格魯肽，輔以生活方式的改變，可以使體重減輕約 33.7 磅（15.3 公斤）。2021年，FDA也批準了這種更高劑量的司美格魯肽注射液，專門用于肥胖癥的治療，商品名為Wegovy。正如開頭所寫，司美格魯肽的封神之路，還得到了馬斯克的流量加持。2022年10月，在社交媒體上有網友問馬斯克減肥秘訣是什么，馬斯克回答說：斷食，以及Wegovy，并表示自己已經成功減了 30 磅。于是，司美格魯肽徹底火遍全球，并在社交媒體上引起減肥熱潮。據統計，2023年已上市的三款司美格魯肽產品合計銷售額超過200億美元，甚至由于產能跟不上，諾和諾德不得不在多地限制藥品的供應。實事求是地講，司美格魯肽確實是一款糖尿病神藥，而且神藥的進化仍然方興未艾，比如：
雖然司美格魯肽的控糖、減肥效果顯著且確切，但任何片面地只說“雖然”而不提“但是”都是耍流氓。至少目前為止，關于司美格魯肽，仍有一些已知或未知的風險，比如：首先，司美格魯肽是一款經過監管部門批準上市的處方藥，在國內已經批準上市的司美格魯肽（無論注射劑還是口服藥片），都沒有獲批減肥適應癥，而如今超適應癥濫用普遍存在，許多人在網上或不明渠道自行購買用于減肥，并在社交媒體上頻頻成為熱門話題；其次，即使FDA批準了司美格魯肽注射劑（Wegovy，2.4 mg，每周一次），可用于肥胖適應癥，但此處的肥胖有著嚴格的定義。FDA官網信息顯示，Wegovy可用于至少有一種體重相關疾病（如高血壓、2 型糖尿病或高膽固醇）肥胖或超重成人的慢性體重管理。更具體而言，對于該藥物，適用人群為BMI ≥ 30 kg/m2 的患者，或者BMI≥ 27 kg/m2 的患者但至少合并一項與體重相關疾病。然后，是任何藥物都有可能存在的副作用或不良反應。查閱司美格魯肽的臨床試驗論文及說明，可以看到其最常見的不良反應事件是胃腸道疾病，包括惡心、腹瀉、嘔吐和便秘，以及頭痛、疲勞等，還包含針對胰腺炎癥、膽結石、急性腎損傷、糖尿病性視網膜病變、心率加快以及自殺沖動的風險警告。此外，也有實驗室研究將這些藥物的使用與動物的甲狀腺腫瘤發生聯系起來，但目前對人類的風險尚不清楚。最后，還有一點比較扎心，司美格魯肽停藥后，很多人的體重通常都出現了大幅反彈……想吃好吃的，所以不想管住嘴；懶（累）而不想動，所以邁不開腿；想吃好吃的，又不想動，且不想變胖，所以選擇吃一些可能有副作用的減肥藥。無論一個人如何選擇，本質上都無對錯之分，因此大家理性判斷、自己取舍就好。但如果盲目相信“躺著就能減肥”的完美減肥方法或藥物，那可能有點蠢；而如果肆意夸大減肥療效且隱瞞副作用或危害，那可能有點壞。[1] https://www.ncbi.nlm./pmc/articles/PMC3712027/
[2] https:///the-rise-of-ozempic-how-surprise-discoveries-and-lizard-venom-led-to-a-new-class-of-weight-loss-drugs-219721
[3] https://www.accessdata./drugsatfda_docs/nda/2005/021773_byettatoc.cfm
[4] https://www.ncbi.nlm./pmc/articles/PMC3241299/
[5] https://www./news-events/press-announcements/fda-approves-new-drug-treatment-chronic-weight-management-first-2014
[6] https://www./articles/s41591-022-02026-4
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