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    Nature Aging : 阿爾茨海默病治療方法的出現將改變人類衰老的軌跡

     江海博覽 2024-04-29 發布于浙江

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        減緩晚年神經退行性疾病的進展在其他慢性疾病的治療上落后了。但是,生化病理學和人類遺傳學兩個領域的進步現在已經識別出了早期的病理事件,使得分子假設和疾病修飾治療成為可能。一個顯著的例子是,針對淀粉樣β-蛋白(amyloid ?-protein,Aβ)的抗體,長期以來作為阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease,AD)的致病因素備受爭議,已被發現可以清除淀粉樣斑塊,降低異常tau蛋白水平,并減緩認知衰退。淀粉樣抗體作為第一種疾病修飾治療的批準意味著,全球估計有6000萬癥狀性疾病患者中逐漸增加的一部分人口的病情可能會減緩甚至穩定。社會正在進入一個AD的不受控制的破壞不再是不可避免的時代。這個觀點考慮了減緩AD和其他神經退行性疾病對衰老軌跡的影響,允許人們在晚年生活中生存下來,功能衰退較少。這一時刻對醫學和社會的影響是深遠的。

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        基礎和應用生物研究之間的歷史區別已經變得越來越模糊。許多專注于正常生理學的研究人員對他們的發現對某些疾病機制的影響感興趣。反過來,那些深入研究人類病理學以及細胞和動物模型的人,為生物系統的正常功能提供了新的有時是影響深遠的洞見。
        試圖解讀AD和其他晚年神經退行性疾病的起源是這一融合過程的例證?,F在有一份令人印象深刻的基因和蛋白質清單,它們僅通過研究AD就被識別出來。淀粉樣β-蛋白前體(amyloid ?-protein precursor,APP)1、其同源家族成員APLP-1和APLP-2、早老素1和早老素2,以及β-分泌酶(BACE1和BACE2)6,7,8都是在闡明AD的研究計劃中被克隆的。早老素(以AD中的重要作用命名)是釋放淀粉樣β-蛋白(Aβ)的γ-分泌酶,是第一個已知的膜內天冬氨酸蛋白酶,在所有多細胞生物中作為一個關鍵的信號樞紐,處理如Notch等多樣化的受體,代表了AD研究對生物學的主要貢獻。從神經退行性疾病的研究中認識到,某些神經元蛋白(例如,tau、α-突觸核蛋白和TDP-43)在細胞質中通常可溶,可能會經歷替代折疊并聚合以獲得新的功能特性,這闡明了正常和異常蛋白質折疊的復雜關系。

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    阿爾茨海默病研究重要里程碑

    疾病機制的理解
        阿爾茨海默病的分子機制非常復雜,涉及多個基因和蛋白質的異常行為。其中,淀粉前體蛋白(APP)是形成淀粉斑塊的關鍵前體,它在被特定的酶切割后會產生Aβ肽。這些肽如果未能有效清除,將聚集形成斑塊,成為AD的標志性病理特征之一。β-分泌酶(BACE1)和γ-分泌酶復合體負責切割APP,它們的異?;钚耘cAβ的過量產生有關。特別是γ-分泌酶,它在Aβ生成中起著核心作用,其活性的微小變化都可能導致Aβ肽的組成和聚集性發生變化。tau蛋白的異常磷酸化和聚集形成神經纖維纏結,也是AD的重要病理特征。tau蛋白在正常情況下幫助穩定微管,但在AD中,tau蛋白發生異常磷酸化,導致其從微管上解離并形成纏結,這些纏結對神經元的運輸系統造成嚴重破壞,與認知功能的衰退密切相關。α-突觸核蛋白和TDP-43等其他蛋白質的異常聚集也與某些神經退行性疾病有關,它們在細胞內的錯誤折疊和積累可能導致神經細胞功能障礙和死亡。
    治療進展
        在AD治療領域,針對Aβ的抗體療法代表了一種新的治療策略。這些抗體能夠識別并結合到Aβ肽上,促進其清除,減少斑塊的形成。例如,藥物aducanumab和lecanemab就是通過這種方式發揮作用,它們在臨床試驗中顯示出能夠減緩AD患者的認知衰退。除了抗體療法,γ-分泌酶調節劑(GSMs)是另一類在研藥物,它們通過改變γ-分泌酶的切割位點,減少Aβ42這種易聚集形式的產生,而增加較短、較不易形成斑塊的Aβ肽。這種策略旨在從源頭上減少有毒Aβ肽的數量,從而減緩AD的進展。此外,tau蛋白的靶向治療也在研究之中。由于tau蛋白在AD中的異常聚集與認知功能的衰退密切相關,研究人員正在開發能夠降低tau蛋白水平或抑制其聚集的療法,包括tau蛋白的抗體和ASOs。這些治療策略的進展為AD患者帶來了新的希望,但同時也面臨著安全性、有效性和成本效益等方面的挑戰。隨著臨床試驗的深入和治療方法的不斷優化,預計未來將有更多的治療選擇來改善AD患者的生活質量,并減輕這一疾病對社會和醫療系統的負擔。

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    阿爾茨海默病的病理生物學和治療靶點總結

    社會影響
        阿爾茨海默病的治療進展不僅對患者個體有重大意義,也對社會整體產生深遠影響。隨著人口老齡化的加劇,AD患者數量不斷增加,這給家庭、醫療系統以及社會經濟帶來了沉重的負擔。有效的AD治療能夠顯著減緩病情進展,改善患者的生活質量,減少家庭和護理人員的負擔。此外,患者能夠更長時間地保持獨立生活能力,這有助于維持社會生產力,減少對專業醫療和長期護理設施的依賴。社會認知的提升也是減緩AD進展帶來的積極影響之一。隨著對AD病因和治療方法認識的深入,公眾對神經退行性疾病的理解和接受度提高,有助于消除對患者的偏見和歧視,促進包容性社會的建設。同時,這也為未來的研究和治療提供了更廣泛的社會支持基礎。

    經濟與社會挑戰
         盡管AD治療取得了進展,但新治療方法的成本和獲取性仍是重大挑戰。新藥物的高昂價格可能限制了患者的使用,特別是對于沒有足夠醫療保險覆蓋的人群。此外,治療的可及性也是問題,尤其是在醫療資源分配不均的地區,如農村和低收入國家。為了解決這些問題,需要政府、醫療保健提供者、保險公司和制藥公司之間的合作。可能的解決方案包括開發更經濟有效的治療方案,如從靜脈注射轉向皮下注射,這不僅能降低治療成本,還能讓患者在家中接受治療,減少旅行和住院的需要。此外,提高藥物生產的效率和擴大生產規模也能降低成本,使更多人能夠負擔得起。還需要加強對醫療專業人員的培訓,提高他們對AD新治療方法的認識和使用能力。同時,通過公共教育和意識提升活動,幫助患者和照護者了解可用的治療選項,增強他們對疾病管理的信心和能力。最后,政策制定者需要考慮如何在公共資金有限的情況下,合理分配資源,確保所有需要治療的AD患者都能獲得必要的支持。這可能包括對AD研究的更多投資,以及對醫療保健系統的改革,以更好地應對老齡化社會帶來的挑戰。
    結論
        在迄今為止未解決的腦部疾病中,調節致病分子的大分子和小分子調節劑可能會效仿AD中Aβ免疫療法的引人注目的范例??傮w而言,在未來十年內,對于以往無法治療的神經系統疾病所取得的進展,可能會對與年齡相關神經退行性疾病所帶來的巨大個人和社會負擔產生重大積極影響。實現這些毀滅性疾病的疾病修飾,特別是通過二級預防,將帶來許多更多人在衰老期間保持更健康軌跡的前景。
        最后,治療突破似乎正在更快地來到社會的一個部分,這個部分長期以來一直缺乏有意義的選擇來對抗與年齡相關的神經系統功能衰退。對于社會而言,這種在以往致命的神經退行性疾病上加速進展的個人和經濟影響是復雜且難以量化的,但從中期到長期來看,它們很可能是非常積極的。

    參考文獻:
    The advent of Alzheimer treatments will change the trajectory of human aging | Nature Aging

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