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前文我們對化療和靶向治療都做了簡單的介紹，今天我們來聊一聊漫長的內(nèi)分泌治療。在《靶向治療知多少》這期公眾號中我們了解到LuminalA和LuminalB稱為激素依賴型，此類乳腺癌細胞表面的ER受體和PR受體表達陽性。此外HER2陽性患者中也有一部分ER受體和PR受體表達陽性的患者（圖1）。因此激素受體陽性（HR+）乳腺癌是最常見的乳腺癌亞型，約占所有乳腺癌的70%。手術(shù)、放療等局部治療仍是目前最主要的治療手段。但術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療能夠進一步降低患者的短期和長期復(fù)發(fā)風(fēng)險，且對于晚期HR+乳腺癌患者，也以內(nèi)分泌治療為基礎(chǔ)的治療方案為主。 
圖1不同分子分型乳腺癌的分布情況 那么，什么是內(nèi)分治療呢？這要從一個外科醫(yī)生說起。在19世紀(jì)90年代，蘇格蘭外科醫(yī)生喬治·比特森得知摘除奶牛的卵巢可以改變他們產(chǎn)奶的能力。當(dāng)時比特森不知道其中的原理，但對卵巢和乳房之間的聯(lián)系感到好奇。他大膽通過外科手術(shù)，摘除了3位乳腺癌患者的卵巢，結(jié)果令人驚訝，乳腺癌細胞急劇萎縮。接著一位倫敦的醫(yī)生想驗證比特森的發(fā)現(xiàn)，但切除卵巢后，僅有約三分之二的患者的病情得到了緩解。差不多30年后，雌激素被發(fā)現(xiàn)，并被證明與乳腺生長息息相關(guān)。1968年，化學(xué)家埃爾伍德·詹森發(fā)現(xiàn)了雌激素受體，它們負責(zé)綁定雌激素、傳輸信號。簡言之，雌激素與雌激素受體相結(jié)合可以促進乳腺癌的發(fā)展。而阻斷雌激素與雌激素受體的結(jié)合，就可以治療HR+乳腺癌。絕經(jīng)前女性的雌激素主要由卵巢產(chǎn)生，絕經(jīng)后女性的雌激素以雌酮為主，主要來自腎上腺皮質(zhì)分泌的雄烯二酮，在外周經(jīng)芳香化酶作用轉(zhuǎn)化為雌酮（見圖2）。而內(nèi)分泌治療就是指通過藥物治療的方式，來阻斷雌激素與雌激素受體的結(jié)合，從而達到治療乳腺癌的效果。
圖2 雌激素的來源及常用內(nèi)分泌藥物的作用機制 內(nèi)分泌治療是HR+乳腺癌重要的治療手段，歷經(jīng)百年發(fā)展，目前已有多種內(nèi)分泌治療的藥物種類，作用機制也不盡相同，初步盤點如下：（1） 選擇性ER調(diào)節(jié)劑（SERM) 代表藥物：他莫昔芬（TAM）、托瑞米芬、雷洛昔芬 作用機制：結(jié)構(gòu)類似雌激素，能與雌二醇競爭胞內(nèi)雌激素受體，與受體形成穩(wěn)定的復(fù)合物并轉(zhuǎn)運于核內(nèi)，使胞內(nèi)雌激素受體被耗竭，阻斷雌二醇體內(nèi)吸收，從而抑制雌激素依賴性的乳腺癌生長。 （2） 選擇性ER下調(diào)劑（SERD） 代表藥物：氟維司群 作用機制：可通過與雌激素受體結(jié)合，導(dǎo)致受體主要功能基團失活，同時引起雌激素受體降解及信號通路的阻斷，引起雌激素、孕激素受體在細胞水平的表達急劇減少，阻止或延緩內(nèi)分泌治療的耐藥。 （3） 卵巢功能抑制劑（OFS） 代表藥物：戈舍瑞林、亮丙瑞林 作用機制：通過對垂體持續(xù)刺激，抑制垂體分泌促卵泡激素（FSH）和促黃體激素（LH），從而達到下調(diào)雌激素水平的目的。 （4） 芳香化酶抑制劑（AI） 代表藥物：來曲唑，阿那曲唑，依西美坦 作用機制：芳香化酶在人體內(nèi)，能夠催化雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化，是絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素的主要來源。芳香化酶抑制劑可以抑制芳香化酶的功能，減少轉(zhuǎn)化而來的雌激素，進一步降低血液中的雌激素水平。 （5） CDK4/6抑制劑 代表藥物：哌柏西利、阿貝西利 作用機制：通過阻斷細胞周期中G1期到S期的進程來抑制ER陽性乳腺癌細胞的增殖。 （6） 組蛋白去乙酰化酶抑制劑 代表藥物：西達本胺 作用機制：通過抑制組蛋白去乙酰化酶的活性，提高組蛋白的乙酰化水平引發(fā)染色質(zhì)重塑，改變腫瘤發(fā)生的多條信號通路的基因表達，促進腫瘤細胞生長停滯、分化及凋亡。 （7） mTOR抑制劑 代表藥物：依維莫司 作用機制：可抑制mTOR信號通路，阻斷各種生長因子的信號傳導(dǎo)，抑制腫瘤生長。 （8） 性激素類藥物 代表藥物：甲地孕酮 作用機制：通過負反饋作用抑制卵泡刺激素和黃體激素的分泌，減少卵巢雌激素的產(chǎn)生，通過抑制促腎上腺皮質(zhì)激素的分泌，減少腎上腺皮質(zhì)中雌激素的產(chǎn)生；與孕激素受體(PR)結(jié)合后競爭性抑制雌二醇與ER的結(jié)合，阻斷了雌激素對乳腺癌細胞的作用。 對于絕經(jīng)前HR+早期乳腺癌，薈萃分析結(jié)果顯示，5年TAM治療可減少10年疾病復(fù)發(fā)率50%，降低15年死亡率33%。對于絕經(jīng)后HR+早期乳腺癌，ATAC及BIG1-98研究均論證了AI較TAM顯著降低疾病的死亡風(fēng)險、復(fù)發(fā)風(fēng)險以及遠處轉(zhuǎn)移風(fēng)險。所以無論是絕經(jīng)前還是絕經(jīng)后的早期乳腺癌患者，術(shù)后均需接受不少于5年的內(nèi)分泌治療。期間可能出現(xiàn)各種不良反應(yīng)，如骨質(zhì)疏松、骨折、血脂異常、子宮內(nèi)膜增厚等。此時不妨尋求中醫(yī)的幫助，下期我們將介紹中醫(yī)在內(nèi)分泌治療期間的作用，感興趣的朋友們記得關(guān)注我們！ 陳悅 北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院 針灸微創(chuàng)腫瘤科 告患者書： 本公眾號旨在傳播黃金昶教授腫瘤治療的學(xué)術(shù)觀點，并不能在線就病情進行診斷治療，關(guān)于診斷和治療的建議請到門診面診，病人本人不能來，也可以由家屬攜帶資料前來代診。 中醫(yī)講究辨證施治，本公眾號所發(fā)布文章中涉及的方藥，請結(jié)合患者實際情況，在有經(jīng)驗中醫(yī)的指導(dǎo)下化裁運用，不要胡亂照搬。 黃金昶教授目前在北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院針灸微創(chuàng)腫瘤科、北京四惠南區(qū)中醫(yī)診所出診，具體掛號等事宜請點擊此處或查看公眾號下方關(guān)于我們菜單中的就診指南。 我科室病房目前開展全身靜脈化療、動脈化療（增加腫瘤局部藥物濃度）、微創(chuàng)（主要是TACE、氬氦刀、射頻消融等）、中藥口服外敷、針刺（可將化療藥物聚集到腫瘤局部，療效明顯提高）、艾灸、手法糾正局部異常結(jié)構(gòu)等治療，請與門診聯(lián)系住院事宜。 目前掛號方式有：門診當(dāng)日早上窗口掛號，北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院微信掛號平臺預(yù)約掛號，醫(yī)院自助機，除這些以外，其它電話和網(wǎng)絡(luò)掛號方式都不是官方行為，請擦亮眼睛不要受騙上當(dāng)，也不要給號販子以可乘之機。
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