【原】動脈硬化如何治療

動脈粥樣硬化的特征是存在能夠侵犯中、大動脈管腔的斑塊（粥樣斑塊）。斑塊包含脂質、炎癥細胞、平滑肌細胞和結締組織。危險因素包括血脂異常、糖尿病、吸煙、家族史、靜態生活方式、肥胖和高血壓。當斑塊生長或破裂使血流減少或阻塞時便出現癥狀，癥狀隨受累的動脈而不同。診斷依據臨床表現，通過血管造影、超聲波檢查或其他影像檢查確立診斷。治療包括對危險因素和飲食的干預、體育鍛煉，以及應用抗血小板藥和抗動脈粥樣硬化藥。

根據《默沙東診療手冊》的表述，動脈粥樣硬化是最常見的動脈硬化形式，是引起動脈壁增厚并失去彈性的幾種疾病的統稱。動脈粥樣硬化最為常見，也最嚴重，這是因為它可導致 冠狀動脈病和腦血管疾病。非粥樣硬化形式的動脈硬化包括小動脈硬化和 門克伯格動脈硬化（M?nckeberg’s arteriosclerosis）。

動脈粥樣硬化可以累及所有的大型和中型動脈，包括冠狀動脈、頸動脈和腦動脈，主動脈及其分支，以及四肢的主要動脈。在美國和大多數發達國家，動脈粥樣硬化是病殘和死亡的主要原因。動脈粥樣硬化導致的與年齡相關的死亡率已在持續下降，但2019年，以冠狀動脈和腦血管粥樣硬化為主的心血管疾病 仍導致全球約1800萬人死亡（在所有死亡中占比超過30%[1]）。在美國，2019 年約有 558,000 人死于心血管疾病（2）。動脈粥樣硬化在低收入和中等收入國家的患病率正在迅速增加，并且隨著人們壽命的延長，發病率將會增加。 動脈粥樣硬化是世界范圍內的主要死亡原因。

動脈粥樣硬化的危險因素：危險因素有很多，有些危險因素傾向于集中在一起成為代謝綜合征。 這種綜合征包括腹型肥胖、致動脈粥樣硬化的血脂異常、高血壓、胰島素抵抗、高凝傾向和久坐患者的促炎狀態。胰島素抵抗與代謝綜合征并非同義詞，但可能是其病因的關鍵因素。

血脂異常 （總膽固醇增高、LDL膽固醇增高或HDL膽固醇降低）、高血壓和糖尿病通過放大或加劇內皮功能障礙和血管內皮的炎癥途徑促進動脈粥樣硬化。血脂異常時，被攝入到內皮下并氧化的LDL增加，氧化的脂質刺激黏附分子和炎性細胞因子產生，并可能有抗原性，在動脈壁刺激Ｔ細胞介導的免疫反應和炎癥。盡管以前認為HDL通過逆向轉運膽固醇和轉運抗氧化酶（可分解并中和氧化的脂質）來預防動脈粥樣硬化，但隨機試驗和遺傳學證據表明，HDL在動脈粥樣硬化形成中的作用要小得多。 高甘油三酯血癥在動脈粥樣硬化形成中的作用復雜，盡管它可能有小的獨立作用 (2)。致動脈粥樣硬化性心血管疾病風險的主要決定因素是動脈粥樣硬化脂蛋白的濃度，載脂蛋白 B (apoB) 濃度（或非 HDL-C 濃度，如果 apoB 不可用）很好地反映了這一點。

高血壓通過血管緊張素Ⅱ介導的機制導致血管炎癥。血管緊張素Ⅱ刺激內皮細胞、血管平滑肌細胞和巨噬細胞產生致動脈粥樣硬化介質，包括促炎細胞因子、超氧陰離子、致血栓因子、生長因子和凝集素樣的氧化LDL受體。糖尿病導致高度糖化終末產物形成，后者促進內皮細胞產生促炎細胞因子。 糖尿病產生的氧化應激和活性氧自由基直接損傷內皮細胞，促進動脈粥樣硬化形成。腎功能不全通過幾種途徑促進動脈粥樣硬化的發展，包括使高血壓和胰島素抵抗惡化，降低載脂蛋白A-I水平，增加脂蛋白（a）、同型半胱氨酸、纖維蛋白原和CRP的水平。血栓前狀態增加粥樣血栓形成的可能性。

香煙的煙氣中含有尼古丁和其他對血管內皮有毒的化學物質。 吸煙，包括被動吸煙，會使血小板反應性增多（可能會促進血小板血栓形成）、血漿纖維蛋白原水平和血細胞比容增高（增加血黏度）。吸煙增加LDL，降低HDL；還促進血管收縮，這在因動脈粥樣硬化已經狹窄的動脈特別危險。戒煙1個月內HDL迅速升高。脂蛋白（a）[Lp（a）]是致動脈粥樣硬化的，也是心血管疾病包括心肌梗塞、中風和主動脈瓣狹窄的獨立危險因素（3, 4）。 它的結構類似于LDL，但它也有可與疏水性載脂蛋白B100共價結合的親水載脂蛋白（a）組分(5)。 Lp（a）水平由基因決定，并且在一生中保持相當穩定。 Lp（a）水平高于50 mg/dL被認為是致病性的。

載脂蛋白（B）（apoB）是包含兩種亞類的蛋白顆粒：肝臟中合成的apoB-100和腸道合成的apoB-46。 ApoB-100能夠結合LDL受體并負責膽固醇轉運。 它也負責氧化磷脂的轉運并具有促炎特性。 動脈壁內存在apoB顆粒被認為是動脈粥樣硬化病變發展的起始事件。小而密LDL水平增高是糖尿病的特征，有很強的致動脈粥樣硬化作用。機制可能包括容易被氧化和與內皮的非特異性結合增加。

C-反應蛋白增高不能可靠地預測動脈粥樣硬化的程度，但是能夠預測缺血事件的可能性。 在沒有其他炎性疾病的情況下，水平升高可能意味著動脈粥樣硬化斑塊破裂、持續潰瘍或血栓形成的風險增加，或淋巴細胞和巨噬細胞的活性增強。 CRP本身在動脈粥樣化中似乎沒有直接的作用。心臟移植術加速動脈粥樣硬化進展，這有可能和免疫介導的內皮損傷有關。胸腔放射治療后加速動脈粥樣硬化進展，這有可能是輻射誘導內皮損傷的結果。

肺炎衣原體感染或其他感染（如病毒、幽門螺桿菌）可能通過直接感染、暴露于內毒素，或激發全身或內皮下炎癥導致內皮功能障礙。幾種常見和罕見的遺傳變異（如靠近9p21、LPA和LDLR基因）與動脈粥樣硬化和心血管事件具有強烈的關聯性。 盡管每個變異體的影響都很小，但遺傳風險評分（即危險變異數的總和）已被證實與更嚴重的動脈粥樣硬化及原發性和復發性心血管事件密切相關

高同型半胱氨酸血癥（如因葉酸缺乏或遺傳代謝缺陷）的患者罹患動脈粥樣硬化的風險增加。 然而，由于隨機試驗結果沒有顯示降低同型半胱氨酸治療可減少動脈粥樣硬化性疾病，結合孟德爾隨機試驗研究證據，目前不再認為高同型半胱氨酸血癥本身會導致動脈粥樣硬化。 同型半胱氨酸水平升高與動脈粥樣硬化之間產生關聯的原因尚不清楚。

確診的血管疾病：在一個血管區域出現動脈粥樣硬化性疾病，則在其他血管區域發生動脈粥樣硬化性疾病的可能性增加。沒有CAD的動脈粥樣硬化性疾病患者，其心臟事件的發生率與已知有CAD的病人相當，因此，這些病人有同等的CAD危險，應給予積極的治療。

動脈粥樣硬化的癥狀和體征：動脈粥樣硬化在初期是無癥狀的，且常可持續幾十年。當病變阻礙血流時便產生癥狀和體征。 當穩定斑塊增長并使動脈管腔減少>70%時可能會出現短暫的缺血癥狀（如穩定性勞力型心絞痛、短暫性腦缺血發作、間歇性跛行）。血管收縮可導致原來并不影響血流的病變加重閉塞。不穩定型心絞痛的癥狀或者 心肌梗塞, 缺血性中風，當不穩定斑塊破裂并嚴重阻塞大動脈時，伴有血栓形成或栓塞。動脈粥樣硬化也可導致猝死而之前并沒有穩定性或不穩定性心絞痛。動脈粥樣硬化累及到的動脈壁可產生動脈瘤和動脈夾層，可有疼痛、搏動性腫塊、無脈或猝死等表現。

動脈粥樣硬化的診斷：診斷動脈粥樣硬化的方法取決于癥狀的有無，有癥狀的病人：根據受累器官的不同，使用不同的侵入性和非侵入性檢查評估有缺血癥狀和體征的病人的血管阻塞的數量和位置 。還應通過下列檢查來評估其動脈粥樣硬化的危險因素，史和體格檢查、空腹血脂、血糖、糖化血紅蛋白（HbA1C）水平。當患者的某一部位確定有動脈粥樣硬化時（如周圍動脈粥樣硬化），應該檢查其他部位有無動脈粥樣硬化（如冠狀動脈和頸動脈）。

可以評估斑塊形態和特征的非侵入性成像技術包括：三維血管超聲檢查可用于評估頸動脈和其他動脈中的斑塊、計算機斷層掃描 (CT) 血管造影術，臨床上用于識別冠狀動脈中的重大病變。磁共振 (MR) 血管造影，有時應用于對大動脈（如主動脈）成像，也使用侵入性導管檢查。包括：血管內超聲檢查，它在導管尖端使用超聲換能器產生動脈腔和管壁的圖像、血管鏡檢查，它使用特殊光纖導管，可以直接觀察動脈表面、斑塊熱成像，用于檢測活動性炎癥斑塊的溫度升高、光學相干斷層掃描使用紅外激光進行成像、彈性成像，用于識別柔軟，富含脂質的斑塊。

免疫閃爍造影法是可供選擇的非侵入性方法，使用能定位于易損斑塊的放射性示蹤劑。正電子發射斷層掃描（PET）血管成像是另一種評估易損斑塊的新方法。由于不是所有的動脈粥樣硬化斑塊都有類似的風險，所以人們正在研究各種成像技術（正電子放射斷層造影術），用于識別特別容易破裂的斑塊，但這些技術還沒有被臨床使用。除了測量空腹血脂，血漿葡萄糖和血紅蛋白A1C外，一些臨床醫生還測量血清炎癥標志物。高靈敏度C反應蛋白水平≥3.1mg/L（≥29.5nmol/L）高度預示可能發生心血管事件。

無癥狀的病人：在有動脈粥樣硬化危險因素但是無缺血的癥狀和體征的患者，除脂質譜以外的附加檢測的作用尚不清楚。 雖然一些影像學檢查如測量內膜、中膜厚度的頸動脈超聲和其他能夠檢測動脈粥樣硬化斑塊的研究正在進行，但與危險因素評估或已經建立的預測工具相比，這些研究不能可靠地提高對缺血性事件的預測，因此不推薦常規應用。 冠狀動脈鈣化CT成像例外（即獲得鈣的評估），因為其為風險重新分類評估提供了更多有力的證據；它可能有助于改進風險估計，并有利于醫生對特定患者（如有中等風險、有早發心血管疾病家族史的患者）作出服用他汀類藥物的治療決策。

大多數指南建議對具有以下任何特征的患者進行血脂篩查：≥40歲的男性、年齡≥40歲的婦女或絕經后婦女、家族性高膽固醇血癥或早發心血管疾病家族史（即男性1級親屬發病年齡<55歲，女性1級親屬發病年齡<65歲）、2型糖尿病、高血壓、代謝綜合征、慢性腎病（估計腎小球濾過率[eGFR]≤60 mL/min/1.73m2或白蛋白肌酐比值[ACR]≥3 mg/mmol）、當前吸煙情況、慢性炎癥性疾病、HIV感染、妊娠高血壓疾病史（先兆子癇或子癇）。

目前，美國心臟協會（AHA）推薦采用匯集隊列風險評估方程（見 Downloadable AHA Risk Calculator）來計算動脈粥樣硬化性心血管疾病的終生患病風險和10年患病風險。 這個計算器已經取代了之前的風險計算工具（例如Framingham分數）。這個新的風險計算器基于性別、年齡、種族、總膽固醇和HDL膽固醇水平、收縮壓（以及是否正在接受降壓治療）、糖尿病和吸煙狀況 (1)。歐洲心血管學會（ESC）和歐洲動脈粥樣硬化學會（EAS）2016指南建議使用系統性冠狀動脈風險評估（SCORE），根據年齡、性別、吸煙與否、收縮壓和總膽固醇水平來計算風險，以評估10年內首次發生致命性動脈粥樣硬化事件的風險（2）。對于被認為處于中等風險的患者，建議測量脂蛋白（a）以幫助改進分類（3 , 4）。臨床計算器心血管風險評估（10 年，2018 年修訂的匯總隊列方程）。尿微量蛋白尿（>30mg白蛋白/24h）是腎臟疾病及疾病進展的標志物，也是心血管疾病和非心血管疾病發病和死亡的強預測指標；然而，微量白蛋白尿和動脈粥樣硬化之間的直接關聯尚未被證實。

動脈粥樣硬化的治療：生活方式改變（飲食調整、戒煙和體育鍛煉）、對已診斷的危險因素進行藥物治療、抗血小板藥、他汀類藥物，或血管緊張素轉化酶（ACE）抑制劑和beta受體阻斷劑。治療包括積極干預危險因素以減慢業已存在的斑塊的進展并使其逆轉。不再推薦將LDL膽固醇降低到某個特定目標值以下，目前青睞采取“越低越好”的方法。生活方式改變包括飲食調整、戒煙和有規律的體育鍛煉。常需對血脂異常、高血壓和糖尿病進行藥物治療。這些生活方式改變或藥物直接或間接地改善內皮功能，減輕炎癥并改善臨床結果。 即使血清膽固醇正常或稍高，他汀類藥物也能降低與動脈粥樣硬化相關的發病率和死亡率。 抗血小板藥物可使所有動脈粥樣硬化患者獲益。 冠狀動脈疾病患者還可能受益于ACE抑制劑和beta受體阻斷劑。

飲食以下幾項是有益的：減少飽和脂肪、杜絕反式脂肪、精制碳水化合物較少、增加水果和蔬菜和纖維、增加纖維、如果飲酒，應有節制。推薦大量減少飽和脂肪和簡單碳水化合物的攝入，增加水果、蔬菜和纖維的攝入。這些飲食上的改變是控制血脂的先決條件，對所有病人都是不可或缺的。必須限制熱量攝入以使體重保持在正常范圍。少量減少脂肪攝入似乎不會減輕或穩定動脈粥樣硬化。有效的飲食改變需要將脂肪攝入限制在20克/天以內，包括6～10克ω-6多不飽和脂肪酸（亞油酸）和等比例的ω-3脂肪酸（二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸），≤2克的飽和脂肪，其余為單不飽和脂肪。反式脂肪致粥樣硬化的作用非常強，應該避免食用。

增加碳水化合物以補償膳食中飽和脂肪的減少會使血漿甘油三酯水平升高、HDL水平下降。因此，任何熱卡缺少均須以蛋白質和不飽和脂肪來進行補償，而不是碳水化合物。應該避免糖的過量攝入，盡管糖的攝入并不直接與心血管危險相關。 作為替代，鼓勵食用復雜碳水化合物（如蔬菜、全谷類）。

水果和蔬菜（每天食用5次）似能減少冠狀動脈粥樣硬化的危險，但是尚不清楚這種作用是由于植物中的植物化學物質所致還是由于與纖維和維生素攝入增加成比例的飽和脂肪攝入降低所致。稱為黃酮類的植物化學物質（存在于紅和紫葡萄、紅葡萄酒、紅茶和黑啤酒中）似乎特別有保護作用，在紅葡萄酒中的濃度較高能幫助解釋為何在法國冠狀動脈粥樣硬化的發生率相對較低，盡管他們比美國人更多地吸煙和食用更多的脂肪。但是沒有臨床資料提示食用富含黃酮的食物和使用補充劑代替食品能夠防止動脈粥樣硬化。

增加纖維攝入能降低總膽固醇并可能對血糖和胰島素水平產生有益的作用。 推薦每天至少攝入5～10克可溶性纖維（如燕麥麩、豆類、大豆產品和歐車前），可使LDL下降大約5%。 不溶纖維（如纖維素、木質素）似乎對膽固醇沒有影響，但可能對健康有另外的益處（如降低結腸癌的危險，可能是通過刺激腸道運動或減少腸道與食物中致癌原的接觸時間）。然而，過量的纖維干擾某些礦物質和維生素的吸收。一般來說，富含植物化學物質和維生素的食物也富含纖維。

酒精升高HDL，并有不甚明確的抗血栓形成、抗氧化和抗炎特性。在適量飲用時會產生這些作用，這些影響對葡萄酒、啤酒和烈酒似乎是相同的，并發生與中等水平的消費群體；每次約30mL乙醇（1盎司，包含在大約2份典型的酒精飲料中），每周5～6次，可預防冠狀動脈粥樣硬化。然而，過多攝入酒精會導致嚴重的健康問題。因此，酒精和總死亡率之間的關系是J形；每周飲酒<14杯的男性或每周飲酒少于<9杯的女性，死亡率最低。對于大量飲酒的人而言，需要減少飲酒量。然后，基于某些表面上的保護效應，目前并不建議從不飲酒的人開始飲酒。

有關在飲食中補充維生素、植物化學物質和微量礦物質使動脈粥樣硬化減少的證據很少。 唯一的例外是魚油補充劑。盡管替代療法和健康食品比以往更加流行，有的對血壓和膽固醇還有輕微的作用，這些療法并不總是證明安全和有效，并且可能和那些有效的藥物發生不利的相互作用。輔酶Q10對細胞的基礎功能是必須的，但其水平隨年齡增加而下降，且在某些心臟病和慢性疾病患者也可能降低。因此，對于使用或推薦補充輔酶Q10，其在治療上的益處仍有爭論。

體育鍛煉：有規律的體育鍛煉（如步行、跑步、游泳30～45分鐘或每周騎自行車3～5次）可以減少某些危險因素（如高血壓、血脂異常、糖尿病）和冠狀動脈疾病（如心肌梗死）的發生率，以及既往有缺血事件的患者有無因動脈粥樣硬化而死亡。尚不清楚這種關聯是一種因果關系或僅僅是由于體格好的人更可能進行有規律的鍛煉。合適的強度、時間、頻率和運動類型尚未確立，但是大多數證據提示有氧體育鍛煉和危險性之間呈線性反比關系。有規律的步行能提高周圍血管疾病患者無痛行走的距離。鍛煉計劃涉及有氧鍛煉，對預防動脈粥樣硬化、促進體重下降有明顯作用。在開始新的鍛煉程序之前，老年人和有動脈粥樣硬化危險因素或近期有缺血事件者應該由內科醫生進行評估，評估內容包括病史、體格檢查和危險因素的控制。

抗血小板藥物：由于大多數并發癥是因斑塊裂開或破裂合并血小板激活和血栓形成所致，必須應用口服抗血小板藥。有以下藥物：阿司匹林、有時用氯吡格雷。阿司匹林用得最廣泛，但是，盡管證明有益，仍未得到充分使用。 它旨在二級預防，可考慮用于高危冠狀動脈粥樣硬化患者（如糖尿病患者伴或不伴有動脈粥樣硬化、≥20%的患者10年內心臟事件的出血風險不是太高，中度風險的患者10年內心臟事件的風險約為10%~20%，出血風險低）的一級預防。最近的證據表明，阿司匹林在一級預防中的凈收益值得懷疑，尤其是在低危人群中，需要根據患者的喜好并考慮每個人服用阿司匹林的潛在風險和益處（即，大于70歲的患者有潛在傷害或患者的出血風險較高）。

最佳劑量和持續時間尚不清楚，但阿司匹林 81 至 325 mg 每天口服一次，通常用于一級和二級預防。然而，首選 81 mg，因為該劑量可以最大限度地降低出血風險，特別是當 阿司匹林與其他抗血栓藥物聯合使用。在大約10%～20%服用阿司匹林作為二級預防的病人，會再次發生缺血性事件。原因可能是阿司匹林抵抗，正在研究檢測血栓烷抑制不足的方法（反映在尿11-脫氫血栓烷B2升高），以便用于臨床。

有證據提示布洛芬能干擾阿司匹林的抗血栓形成作用，因此建議服用阿司匹林進行預防的病人需使用其他非甾體抗炎藥（NSAIDs）。然而，所有非甾體抗炎藥（盡管各不相同），包括選擇性環氧合酶-2（COX-2）抑制劑，似乎都會增加心血管風險。服用阿司匹林的患者和不耐受阿司匹林的患者在缺血性事件復發時，可用氯吡格雷（通常75mg po qd）代替阿司匹林。氯吡格雷聯合阿司匹林治療急性ST段抬高和非ST段抬高的急性心肌梗死療效顯著；經皮介入治療（PCI）后12個月給予聯合治療以減少缺血事件復發的風險。氯吡格雷抵抗亦有發生，相比氯吡格雷，在特定冠心病病人群中，普拉格雷和替格瑞洛是更新型、更有效的預防藥物。由于噻氯吡啶在1%的使用者引起嚴重的中性白細胞減少以及有嚴重的胃腸道不良反應，該藥已不再廣泛應用。

抑制素：他汀類藥物主要降低LDL膽固醇水平。 其他潛在的有益作用包括增強內皮一氧化氮產生、穩定動脈粥樣硬化斑塊、減少動脈壁的脂質積聚，以及使斑塊消退。 推薦他汀類藥物用于4類患者的預防性治療(1)，包括下列任一情況：臨床動脈粥樣硬化性心血管疾病、低密度脂蛋白膽固醇≥190mg/dL (≥ 4.92 mmol/L)、年齡40～75歲的糖尿病患者，LDL膽固醇70~189 mg/dL（1.81~4.90 mmol/L）Age 40 to 75, with diabetes and LDL cholesterol 70 to 189 mg/dL、年齡40?75歲，低密度脂蛋白膽固醇70?189mg/dL，估算的動脈硬化性心血管疾病10年風險≥7.5％。

有其他風險因素的患者也支持使用他汀類藥物，包括早早發動脈硬化性心血管疾病的家族史（即男性一級親屬發病年齡<55歲，女性一級親屬發病年齡<65歲）、高敏C反應蛋白≥2 mg/L(19.05 nmol/L)、冠狀動脈鈣化評分≥300Agatston單位（或≥第75百分位數的統計患者人數）、踝臂血壓指數<0.9或未經透析或腎移植治療的慢性腎病。他汀類藥物治療被分類為高，中，或低強度。給藥時應考慮患者的心血管風險與年齡（見表 他汀類藥物預防ASCVD)。 不再推薦特定的LDL膽固醇目標值用于指導降脂治療。根據LDL膽固醇是否降低到預期的范圍可以判斷治療的有效性。例如，接受高強度他汀治療應使LDL膽固醇降低≥50％。

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