原發性膽汁性膽管炎PBC二線藥怎么選？

原發性膽汁性膽管炎（PBC）是一種免疫介導的膽汁淤積性疾病，主要影響中年女性。PBC的診斷通常基于膽汁淤積性肝功能（堿性磷酸酶ALP和谷氨酰轉肽酶GGT增高）和高度特異性的抗線粒體抗體（AMA）、抗GP210抗體或抗SP100抗體陽性。盡管熊去氧膽酸（UDCA）作為一線治療顯著改善了患者的長期生存率，但仍有部分患者對UDCA反應不佳或無法耐受，需要二線治療PBC患者什么時候應考慮二線治療？。近年來，隨著新的藥物如奧貝膽酸（OCA）、Elafibranor和Seladelpar等被陸續開發出來，PBC的二線選擇逐漸多樣起來。這些二線藥物究竟什么時候用？怎么用？是一個頗具挑戰的問題。

  2024年11月，美國肝病學會期刊《Hepatology》上發表了一篇關于PBC二線治療的綜述文章，主要探討了PBC的個體化二線治療策略，強調了在PBC治療中，如何根據患者的具體情況選擇合適的二線治療藥物，以改善疾病進展和提高生活質量（1）。以下分享本文主要內容：

一、PBC的治療目標

PBC的治療目標包括：

1. 延緩疾病進展：通過藥物治療延緩肝纖維化和門靜脈高壓的發展，延長無肝移植生存期。

2.改善生活質量：管理PBC相關癥狀，如疲勞和瘙癢，以提高患者的生活質量。

二、如何識別高風險個體

UDCA治療后的血清堿性磷酸酶（ALP）水平是預測肝移植或死亡風險的獨立因素。多種應答標準（如GLOBE PBC和UK-PBC風險評分）可用于評估患者的疾病進展風險。早期識別對UDCA反應不佳的患者，并及時啟動二線治療，是改善預后的關鍵。

除了ALP和膽紅素外，其他與肝移植或死亡風險增加相關的變量包括：

- 診斷時存在晚期纖維化

- 通過彈性成像測量的肝硬度 > 9.6-11 kPa

- 增強型肝纖維化評分（ELF） > 9.8

- 血清GGT > 3.2xULN

在大多數研究中，診斷時年齡與疾病進展風險相關，確診時年齡越小，疾病進展風險越大。確診時年齡超過65歲的個體對UDCA的應答率是45歲以下患者的5.5倍，且肝移植或死亡的風險明顯降低，后者為14.6，前者為1.4。性別對UDCA反應的影響具有爭議性，男性PBC的診斷通常延遲，導致診斷時疾病更為晚期。可能性比較大的是纖維化階段影響預后，而非單獨的性別因素。

三、有哪些二線治療藥物？

1. 奧貝膽酸（OCA）：

作用機制：OCA是一種法尼醇X受體（FXR）激動劑，通過調節膽汁酸穩態減少膽汁酸合成。

 療效：OCA顯著改善肝生化指標，并與長期臨床結局改善相關。

局限性：OCA可能誘發瘙癢，且在晚期肝硬化患者中可能引起嚴重肝損傷。

2. PPAR激動劑：

作用機制：PPAR激動劑通過調節代謝過程改善膽汁酸穩態，具有抗炎和抗纖維化作用。

藥物：包括貝特類藥物（如非諾貝特和苯扎貝特）以及新型PPAR激動劑（如elafibranor和seladelpar）。

療效：這些藥物在改善肝生化指標和瘙癢癥狀方面表現出色，尤其是elafibranor和seladelpar在III期臨床試驗中顯示出顯著的生化改善和瘙癢緩解。

3. 貝特類藥物：

作用機制：貝特類藥物通過增加膽汁中磷脂輸出和減少膽汁酸合成來改善膽汁淤積。

療效：貝特類藥物與UDCA聯合使用可顯著改善肝生化指標和瘙癢癥狀，且在真實世界研究中顯示出改善無肝移植生存率的潛力。

四、如何制定個性化治療策略？

在選擇二線治療時，臨床醫生必須綜合考慮以下因素：

1.臨床風險：包括疾病進展風險和纖維化階段。

2.PBC相關癥狀：尤其是瘙癢，這可能因奧貝膽酸而加重，而PPAR激動劑可能對其有改善（PBC合并瘙癢怎么辦？）（原發性膽汁性膽管炎PBC疲勞如何改善？）。

3. 合并癥和同時用藥：需考慮患者的其他健康問題和正在使用的藥物。

4. 藥物安全性：特別是對于晚期肝硬化患者。

5. 成本效益：藥物的經濟性也是選擇治療方案時的重要因素。

6. 患者偏好：患者的生活方式和治療意愿也應納入考慮。

對于個體患者，風險分層應結合對治療的生化反應以及基于年齡、合并癥和纖維化階段的總體預期壽命。對于年輕且存在晚期纖維化的患者，即使ALP接近正常，也應考慮更積極的治療方案；而對于存在其他合并癥且無纖維化證據的高齡患者，添加二線治療可能并無益處。

五、PBC治療策略

1. 初始治療：所有PBC患者應開始UDCA治療（13-15 mg/kg/d），并在6-12個月后評估生化反應。

2. 二線治療：對于ALP > 1.5倍正常上限（ULN）或對UDCA不耐受的患者，應考慮添加二線治療藥物（如OCA、Elafibranor、Seladelpar或貝特類藥物）。

3. 高風險患者：對于高風險患者（如晚期纖維化、肝硬度 > 10 kPa、年齡 < 65歲），即使ALP接近正常，也應考慮更積極的治療。

4. 三聯療法：UDCA、OCA和PPAR激動劑的聯合使用顯示出協同效應，可能進一步改善生化反應和癥狀（原發性膽汁性膽管炎PBC患者三聯方案療效及安全性評估）。

結論

PBC的個性化治療需要綜合考慮患者的疾病進展風險、癥狀、合并癥和藥物相互作用。盡管UDCA仍是首選的一線治療，但對于反應不佳的患者，二線治療藥物如OCA和PPAR激動劑提供了重要的治療選擇。未來的研究應繼續探索新型藥物和聯合治療方案，以進一步改善PBC患者的預后和生活質量。

參考文獻

1.Levy C, Bowlus CL. Primary biliary cholangitis: Personalizing second-line therapies. Hepatology. Hepatology, November 12, 2024. | DOI: 10.1097/HEP.0000000000001166