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原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)是一種慢性肝內(nèi)膽汁淤積性疾病，表現(xiàn)為進(jìn)行性非化膿性小膽管炎，最終可發(fā)展為肝硬化、肝癌，甚至肝衰竭。目前國內(nèi)外專家聯(lián)名發(fā)表建議將“原發(fā)性膽汁性肝硬化”更名為“原發(fā)性膽汁性膽管炎”(primary biliary cholangitis，PBC)。PBC 患者的預(yù)后評(píng)判以及如何改善患者預(yù)后一直備受關(guān)注。隨著熊去氧膽酸(UDCA)的應(yīng)用，大量文獻(xiàn)證實(shí)UDCA 能夠改善PBC 患者的生化學(xué)指標(biāo)、病理損傷，從而進(jìn)一步改善患者預(yù)后。2006年以來，出現(xiàn)了多種評(píng)判UDCA 治療后的生化應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)，以及進(jìn)一步確定UDCA 治療后生化應(yīng)答對(duì)改善預(yù)后的作用。與此同時(shí)，預(yù)后不佳的PBC 患者成為臨床及科研工作者的研究對(duì)象。如何預(yù)判PBC 患者預(yù)后不佳，何時(shí)調(diào)整UDCA 為基礎(chǔ)的治療方案，以及基于此類患者的新藥研發(fā)是目前研究的重點(diǎn)。 1 PBC 患者基線指標(biāo)與預(yù)后的關(guān)系 PBC患者一旦確診即應(yīng)對(duì)其預(yù)后作出評(píng)價(jià)，UDCA規(guī)范應(yīng)用于PBC 患者治療前后出現(xiàn)大量評(píng)判預(yù)后的標(biāo)準(zhǔn)，均提示診斷時(shí)人口學(xué)特征、臨床癥狀體征、臨床檢測(cè)指標(biāo)(生化學(xué)、免疫學(xué)、病理學(xué))可作為對(duì)預(yù)后的評(píng)判依據(jù)。 1.1 UDCA 規(guī)范應(yīng)用后 目前UDCA 是唯一被國際指南均推薦用于治療PBC 的藥物。其主要作用機(jī)制為促進(jìn)膽汁分泌、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制疏水性膽酸的細(xì)胞毒作用，從而保護(hù)膽管細(xì)胞和肝細(xì)胞。UDCA 治療能夠改善患者預(yù)后，延長患者生存率。 1.1.1 基線指標(biāo)直接預(yù)測(cè)預(yù)后 UDCA 規(guī)范應(yīng)用于PBC 治療后，2006-2011年相繼發(fā)表UDCA 治療多種生化學(xué)應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，評(píng)價(jià)方法及所涉及指標(biāo)不盡相同。巴塞羅那標(biāo)準(zhǔn)中影響預(yù)后不佳的基線單因素包括：年齡>54歲;TBil >1.2mg/dl;Alb <38g/L;梅奧評(píng)分>4.5分;組織學(xué)分期≥Ⅲ期。多因素分析顯示，Alb <38g/L、組織學(xué)分期≥Ⅲ期預(yù)后不佳。鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)中基線指標(biāo)影響預(yù)后的因素包括年齡、性別、TBil、Alb、AST、AST/ALT、PLT、組織纖維化程度，而IgM、IgG 與預(yù)后無關(guān);多因素分析與預(yù)后有關(guān)的因素包括年齡、TBil、Alb 及PLT。巴黎Ⅰ標(biāo)準(zhǔn)中影響預(yù)后不佳的基線單因素包括年齡>55歲，TBil >1.2 mg/dl，ALP > 3 × ULN，AST > 2× ULN，Alb <38g/L，PT <80% ，梅奧評(píng)分>4.5分，gp210(陽性)，SP100(陽性)，肝臟組織學(xué)分期Ⅲ～ Ⅳ期，界面炎癥，膽管消失;多因素分析顯示TBil >1 mg/dl，組織學(xué)分期≥Ⅲ期及界面炎癥是影響預(yù)后的獨(dú)立因素。 白蛋白-膽紅素(ALBI)評(píng)分首先用于評(píng)價(jià)肝癌患者肝功能情況，2015年應(yīng)用該評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)判斷UDCA治療PBC患者的預(yù)后情況，分為3個(gè)等級(jí)。該評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)與既往預(yù)后評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)及肝臟組織學(xué)有很好的相關(guān)性。上述預(yù)測(cè)預(yù)后標(biāo)準(zhǔn)中僅ALBI 標(biāo)準(zhǔn)研究對(duì)象為UDCA治療患者，而其他標(biāo)準(zhǔn)的研究對(duì)象未考慮UDCA 的治療。對(duì)ALBI 及上述預(yù)后評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行多因素分析，ALBI 是獨(dú)立預(yù)后評(píng)價(jià)因素。 2 UDCA 治療中預(yù)后評(píng)價(jià)及治療方案調(diào)整 2.1 UDCA 治療中預(yù)后評(píng)價(jià) UDCA 治療的應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)分別從患者生存率、臨床癥狀的出現(xiàn)、病理的進(jìn)展、早期PBC 患者(Alb 及TBil 正常或組織學(xué)分期為Ⅰ/Ⅱ期)不良事件的出現(xiàn)等多方面預(yù)測(cè)患者的預(yù)后，因此，UDCA 治療過程中的生化應(yīng)答是重要的預(yù)后評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。 近年研究又分別推出了UK- PBC 評(píng)分及GLOBE評(píng)分預(yù)測(cè)模型，兩種模型均涉及多中心的研究，推導(dǎo)公式及驗(yàn)證公式均涉及大量樣本以及大量關(guān)于預(yù)后的因素，模型參數(shù)包括了患者年齡，UDCA 治療12個(gè)月后ALP、ALT/AST、TBil，考慮到了UDCA 治療對(duì)于預(yù)后的影響，使得這兩種模型更適用于UDCA治療后對(duì)生存率的預(yù)測(cè)，更具有臨床實(shí)用價(jià)值。除此之外，也可以應(yīng)用UDCA 治療6個(gè)月后的梅奧評(píng)分預(yù)測(cè)生存率。 2.2 應(yīng)答不佳患者的二線治療現(xiàn)狀 對(duì)UDCA生化學(xué)應(yīng)答欠佳的患者，目前尚無統(tǒng)一治療方案。我國共識(shí)指出布地奈德、貝特類降脂藥及新藥6-乙基鵝去氧膽酸即奧貝膽酸在臨床研究中顯示出一定療效，可考慮用于UDCA應(yīng)答不佳患者的治療。 2.2.1 布地奈德 第2代皮質(zhì)類固醇激素，口服后90%的藥物于肝內(nèi)首過代謝。在肝臟內(nèi)被清除前可以高濃度作用于致病淋巴細(xì)胞，而避免了全身不良反應(yīng)。布地奈德是第1個(gè)用于PBC 二線治療藥物中有前途的藥物，盡管聯(lián)合UDCA 治療結(jié)論不一致。兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)得出了同樣的觀察結(jié)果，布地奈德(6mg/d)聯(lián)合UDCA 顯著改善組織學(xué)炎癥和纖維化評(píng)分，減緩疾病進(jìn)展，明顯降低血清ALP、轉(zhuǎn)氨酶、IgM 水平，表明其可改進(jìn)膽汁淤積和免疫學(xué)特征。但停藥后組織學(xué)不能持續(xù)，提示需要進(jìn)行維持治療和應(yīng)用非類固醇藥物如硫唑嘌呤、麥考酚酸莫酯，長期治療會(huì)減少骨密度，故應(yīng)該是定期監(jiān)測(cè)，且此藥不能用于肝硬化患者。 膽汁淤積和纖維化階段治療主要是圍繞兩種類型藥物：法尼酯X受體(FXR)激動(dòng)劑，特別是奧貝膽酸，它已在Ⅱ和Ⅲ期評(píng)估顯示出功效;過氧化物酶體增殖物激活受體貝特類藥物，包括苯扎貝特和非諾貝特。 2.2.2 貝特類藥物 貝特類是自1960年以來公認(rèn)的降脂藥物，早在2000年日本學(xué)者報(bào)道貝特類聯(lián)合UDCA 治療PBC 有效，此后亞洲及西方學(xué)者相繼報(bào)道，所有此類研究均顯示貝特類藥物治療是安全的，其顯著改善ALP、GGT、轉(zhuǎn)氨酶、IgM 及膽固醇血清水平，且大多數(shù)生化改變發(fā)生于治療前3個(gè)月。治療12個(gè)月時(shí)ALP 水平降低50%，一半患者降至正常。近期研究顯示貝特類可改善瘙癢癥。此類藥物在PBC 患者治療中的長期安全性和潛在的腎毒性受到關(guān)注，目前進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)有待回答上述問題。 2.2.3 奧貝膽酸 奧貝膽酸是FXR 激動(dòng)劑，近來研究對(duì)UDCA 治療應(yīng)答不佳PBC 患者分別接受奧貝膽酸或安慰劑10、25 和50mg、聯(lián)合UDCA 繼續(xù)治療，結(jié)果顯示70%患者的ALP 下降20% ，GGT、C反應(yīng)蛋白和IgM 降低。然而50% PBC 患者基線時(shí)存在瘙癢，治療過程中瘙癢無改善，接受25 mg 或50 mg 奧貝膽酸的患者甚至惡化。在一項(xiàng)新的Ⅲ期臨床研究中，使用低劑量(≤10mg)奧貝膽酸，瘙癢得到緩解。但奧貝膽酸可導(dǎo)致高密度膽固醇降低等不良反應(yīng)，而高密度膽固醇的降低是否會(huì)增加心腦血管發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)需進(jìn)一步驗(yàn)證。 3 可能影響預(yù)后和UDCA 療效的其他因素 3.1 診斷需注意的問題 2015年我國首次發(fā)布PBC診斷和治療共識(shí)，符合下列3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中的2項(xiàng)即可診斷為PBC：(1)反映膽汁淤積的生化指標(biāo)如ALP 升高;(2)血清抗線粒體抗體(AMA)或AMA-M2陽性;(3)肝臟組織病理學(xué)符合PBC。診斷中需注意：(1)在檢測(cè)肝功能生化指標(biāo)時(shí)，臨床上更注重ALT、AST水平的變化，有時(shí)忽略ALP、GGT 水平的變化，特別是ALP 的變化，筆者在臨床上觀察到有患者ALP 升高10年之久未被重視，確診時(shí)肝活組織檢查顯示已進(jìn)入肝硬化階段，因診斷延誤，所以對(duì)UDCA 應(yīng)答及預(yù)后差。(2)雖然AMA -M2陽性是診斷PBC 的重要指標(biāo)之一，但其他原因所致肝損傷中也可檢測(cè)到AMA-M2。(3)臨床高度懷疑PBC，但AMA陰性者，需進(jìn)行肝活組織病理學(xué)檢查才能確定診斷。(4)對(duì)于AMA 和(或)AMA -M2陽性的患者，雖肝穿刺活組織病理學(xué)檢查并非診斷所必需，但對(duì)于ALT、AST 明顯升高的患者及對(duì)UDCA療效不佳患者需行活組織病理學(xué)檢查以除外合并其他疾病如AIH、非酒精性脂肪性肝炎等。(5)PBC 患者特別是進(jìn)入肝硬化期需定期行甲胎蛋白及影像學(xué)檢查，如發(fā)生原發(fā)性肝癌會(huì)影響預(yù)后。 4 總結(jié)與展望 UDCA 仍會(huì)是保持多年的治療PBC 的基石，然而，為了更有效地治療PBC，一定要更準(zhǔn)確地確定患者將需要或不需要加用二線治療方案，目前用于實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的判斷工具仍然是有限的，主要是基于對(duì)UDCA 的生化應(yīng)答，及在某些情況下肝組織學(xué)的判斷。對(duì)于通過規(guī)范UDCA 治療但仍對(duì)其應(yīng)答不佳患者選擇聯(lián)合應(yīng)用布地奈德、貝特類藥物、貝特類，上述藥物雖然還未被批準(zhǔn)，但它們是目前可信的二線治療藥物。對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療療效不佳特征性預(yù)測(cè)因素結(jié)合有效的新的藥物治療，可以用來幫助醫(yī)生決策。這也提示應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)選擇要根據(jù)PBC 患者所處的疾病狀態(tài)，對(duì)PBC患者進(jìn)行分層研究，不同疾病階段使用評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)不盡相同，采取的治療策略也不同，即在標(biāo)準(zhǔn)化治療基礎(chǔ)上要針對(duì)個(gè)體給予精準(zhǔn)評(píng)判和治療。 |
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