最新！指南共識 | 原發性骨質疏松癥診療指南（2022）

? 骨質疏松性骨折是骨質疏松癥的嚴重后果，治療難度大。

? 骨質疏松性骨折的常見癥狀為疼痛、腫脹、功能障礙，可能出現畸形、骨擦感（音）、反常活動等骨折專有體征，但也有患者缺乏上述典型表現。

? 疑似骨質疏松性骨折患者應首選X線檢查，必要時可行CT、MRI、ECT等檢查，進一步明確骨折情況并行鑒別診斷。

? 確診骨質疏松性骨折主要根據骨折的臨床癥狀、專有體征和影像學等檢查，對擬診為骨質疏松性骨折的患者建議行骨密度檢查。

? 骨質疏松性骨折可由原發性骨質疏松癥等多種病因所致，必須與惡性腫瘤、結核以及能導致骨折的其他影響骨代謝的疾病相鑒別。

? 復位、固定、康復和抗骨質疏松治療是骨質疏松性骨折的基本治療原則。應根據骨折部位、類型、骨質疏松程度和患者全身狀況等進行個性化治療。

? 患者年齡及病史，尤其是輕微外傷后出現胸腰部疼痛、身高縮短和駝背、脊柱變形或活動受限是診斷骨質疏松性椎體骨折的重要參考。

? 骨質疏松性椎體骨折應根據骨折的程度、癥狀、全身情況及患者需求等選擇保守治療、微創或開放手術治療。

? 骨質疏松性股骨頸骨折需根據骨折類型、年齡、全身狀況、預期壽命等盡早采用手術治療。

? 骨質疏松性股骨轉子間骨折手術可選用閉合或切開復位內固定，包括髓內或髓外固定。

? 骨質疏松性橈骨遠端骨折可視骨折類型、關節面受累情況、患者全身情況和需求等選擇保守治療或手術治療。

? 骨質疏松性肱骨近端骨折可視骨折類型、穩定性、合并損傷、患者全身情況和需求等選擇保守治療和手術治療。

? 骨質疏松性骨盆髖臼骨折與青壯年高暴力受傷機制不同，需根據骨折特點、分型、患者全身情況和需求等采用保守治療或微創手術。

? 基礎措施包括調整生活方式、預防跌倒和使用鈣劑、維生素D等骨健康基本補充劑，是抗骨質疏松藥物發揮最大效應的基本保障。

? 抗骨質疏松藥物包括骨吸收抑制劑、骨形成促進劑、其他機制類、中藥等，需在專科醫生指導下個性化治療。

? 骨質疏松骨折后需積極給予規范的基礎措施和抗骨質疏松藥物干預，目的是緩解疼痛，抑制急性骨丟失，改善骨量和骨質量，提高骨強度，降低再骨折風險。

? 使用抗骨質疏松藥物干預后，應長期隨訪，對骨折愈合、骨密度、骨轉換指標、再骨折、依從性、不良反應等進行綜合評估，療效不佳者建議藥物更換。

?骨質疏松性骨折后，規范的抗骨質疏松治療對骨折愈合時間、愈合率無明顯不良影響，可增加內植物的穩定性。

? 骨質疏松性骨折術中及術后均存在再骨折風險，定期進行骨折風險評估，及時識別再骨折高危人群，早期規范化系統干預，有助于防治再骨折。

? 骨質疏松性骨折患者合并癥多、麻醉和手術風險高、術后并發癥多，按照快速康復原則由多學科進行圍手術期管理至關重要。

? 骨質疏松性骨折患者的康復治療既要遵循一般骨折的康復規律，又要考慮到患者骨質量差和骨折愈合緩慢的特點，應采用多學科和多因素的個性化綜合康復計劃。

骨質疏松癥是一種以骨量低下，骨組織微結構損壞，導致骨脆性增加，易發生骨折為特征的全身性骨病。骨質疏松癥可發生于任何年齡，但多見于絕經后女性和老年男性。

隨著我國人口老齡化加劇，骨質疏松癥患病率快速攀升，已成為重要的公共健康問題。根據以上流行病學資料估算，目前我國骨質疏松癥患病人數約為9千萬，其中女性約7千萬。

盡管我國骨質疏松癥的患病率高，危害極大，但公眾對骨質疏松癥的知曉率及診斷率仍然很低，分別僅為7.4%和6.4%；甚至在脆性骨折發生后，骨質疏松癥的治療率也僅為30%。因此，我國骨質疏松癥的防治面臨患病率高，但知曉率、診斷率、治療率低（“一高三低”）的嚴峻挑戰；同時，我國骨質疏松癥診療水平在地區間和城鄉間尚存在明顯差異。

近年，國內外對原發性骨質疏松癥發病機制的研究取得了很多新進展。

?細胞衰老被認為是獨立于雌激素不足導致骨質疏松的重要機制。

?腸道菌群和骨免疫紊亂也參與骨質疏松的發病機制。

?骨血管生成-骨吸收-骨形成偶聯的三元調控理論的提出，也豐富了骨質疏松癥的發病機制。

?骨形態發生蛋白9（BMP9）、成骨細胞能量代謝以及鐵穩態在骨質疏松癥發生發展過程中均發揮了作用。

?全基因組關聯分析（GWAS）新發現的眾多易感基因有望揭示骨代謝的新生物學通路。

骨質疏松癥危險因素分為不可控因素和可控因素。 

包括種族、增齡、女性絕經、脆性骨折家族史等。

體力活動少、陽光照射不足、吸煙、過量飲酒、鈣和/或維生素D缺乏、過量飲用含咖啡因的飲料、營養失衡、蛋白質攝入過多或不足、高鈉飲食、體重過低等。

包括性腺功能減退癥、糖尿病、甲狀腺功能亢進癥等多種內分泌系統疾病、風濕免疫性疾病、胃腸道疾病、血液系統疾病、神經肌肉疾病、慢性肝腎及心肺疾病等。

包括糖皮質激素、質子泵抑制劑、抗癲癇藥物、芳香化酶抑制劑、促性腺激素釋放激素類似物、抗病毒藥物、噻唑烷二酮類藥物和過量甲狀腺激素等。

骨質疏松癥的診斷應基于詳細的病史采集、體格檢查、骨折風險評價、骨密度測量以及影像學和實驗室檢查，診斷標準基于DXA骨密度和/或脆性骨折相關指標，并應注意對其他疾病、藥物原因進行鑒別。

骨質疏松癥診療流程

包括調整生活方式和使用骨健康基本補充劑。

建議攝入富鈣、低鹽（5 g/d）和適量蛋白質（每日蛋白質攝入量為1.0~1.2 g/kg。日常進行抗阻訓練的老年人每日蛋白質攝入量為1.2~1.5 g/kg）的均衡膳食［98-99］。動物性食物攝入總量應爭取達到平均每日120~150 g，推薦每日攝入牛奶300~400 mL或蛋白質含量相當的奶制品。

直接暴露皮膚于陽光下接受足夠紫外線照射。注意避免涂抹防曬霜，但需防止強烈陽光照射灼傷皮膚。

增強骨骼強度的負重運動，包括散步、慢跑、太極、瑜伽、跳舞和打乒乓球等活動；增強肌肉功能的運動，包括重量訓練和其他抵抗性運動。

避免過量飲用咖啡及碳酸飲料。

盡量避免或少用影響骨代謝的藥物。

采取避免跌倒的生活措施：如清除室內障礙物，使用防滑墊，安裝扶手等。

充足的鈣攝入對獲得理想峰值骨量、緩解骨丟失、改善骨礦化和維護骨骼健康有益。最近發布的中國居民膳食營養素參考攝入量建議：中國居民中青年推薦每日鈣攝入量為800 mg（元素鈣），50歲以上中老年、妊娠中晚期及哺乳期人群推薦每日攝入量為1000~1200 mg，可耐受的最高攝入量為2000 mg。

充足的維生素D可增加腸鈣吸收、促進骨骼礦化、保持肌力、改善平衡和降低跌倒風險等。首先建議接受充足的陽光照射。對于維生素D缺乏或不足者，應給予維生素D補充劑。為維持骨健康，建議血清25OHD水平保持在20 ng/mL（50 nmol/L）以上。對于骨質疏松癥患者，尤其在骨質疏松癥藥物治療期間，血清 25OHD水平如能長期維持在30 ng/mL以上，則更為理想，但要注意當25OHD水平超過150 ng/mL時有可能出現高鈣血癥。

骨質疏松癥治療藥物的選擇已逐步轉為依據骨折風險分層的治療策略，主要包括骨折高風險和極高骨折風險者。

? 對于骨折高風險者建議首選口服雙膦酸鹽（如阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉等）；

? 對于口服不耐受者可選擇唑來膦酸或地舒單抗；

? 對于極高骨折風險者，初始用藥可選擇：特立帕肽、唑來膦酸、地舒單抗、羅莫佐單抗或續貫治療；

? 對于髖部骨折極高風險者，建議優先選擇唑來膦酸或地舒單抗。

雙膦酸鹽是目前臨床上應用最為廣泛的抗骨質疏松癥藥物，主要包括：阿侖膦酸鈉、唑來膦酸、利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉和米諾膦酸等。雙膦酸鹽類藥物總體安全性較好，但可能有胃腸道不良反應、腎功能損傷、頜骨壞死、非典型性股骨骨折等問題。

地舒單抗是一種RANKL抑制劑，為特異性RANKL的完全人源化單克隆抗體，能夠抑制RANKL與其受體RANK結合，減少破骨細胞形成、功能和存活，從而降低骨吸收、增加骨密度、改善皮質骨和松質骨的強度，降低骨折發生風險。

地舒單抗總體安全性良好，長期應用略增加ONJ或AFF的發生風險。同時，應注意地舒單抗為短效作用藥物，不存在藥物假期，一旦停用，需要序貫雙膦酸鹽類或其他藥物，以防止骨密度下降或骨折風險增加。

降鈣素是一種鈣調節激素，能抑制破骨細胞的生物活性、減少破骨細胞數量，減少骨量丟失并增加骨量。降鈣素的另一作用是能有效緩解骨痛。目前應用于臨床的降鈣素制劑有兩種：鰻魚降鈣素類似物依降鈣素和鮭降鈣素。

降鈣素總體安全性良好。長期使用（6個月或更長時間）鮭降鈣素口服或鼻噴劑型與惡性腫瘤風險輕微增加相關，但無法肯定該藥物與惡性腫瘤間的確切關系。鮭降鈣素連續使用時間一般不超過3個月。

大量循證醫學證據表明絕經激素治療（MHT）能有效減少絕經后婦女骨量丟失，降低椎體、非椎體及髖部骨折的風險，療效肯定。MHT方案主要包括無子宮婦女單雌激素治療（ET）、有子宮婦女雌激素加孕激素治療（EPT）以及一種獨特的MHT藥物替勃龍治療。絕經婦女正確使用MHT，總體安全。

選擇性雌激素受體調節劑類藥物（SERMs）不是雌激素，而是與雌激素受體（ER）結合后，在不同靶組織使ER空間構象發生改變，從而在不同組織發揮類似或拮抗雌激素的不同生物效應。如雷洛昔芬，該藥物在骨骼與ER結合，發揮類雌激素的作用，抑制骨吸收，增加骨密度，降低椎體和非椎體骨折發生風險。

雷洛昔芬總體安全性良好。對心血管疾病高風險的絕經后女性研究顯示，雷洛昔芬并不增加冠狀動脈疾病和卒中風險。 

甲狀旁腺激素類似物（PTHa）是促骨形成藥物，國內已上市的特立帕肽是重組人甲狀旁腺激素氨基端1-34片段（rhPTH1-34）。

特立帕肽總體安全性良好。常見不良反應為惡心、眩暈等。我國目前特立帕肽療程仍限制在24個月，停藥后建議序貫骨吸收抑制劑治療以維持或增加骨密度，持續降低骨折發生風險。 

目前國內上市治療骨質疏松癥的活性維生素D及其類似物有阿法骨化醇、骨化三醇及艾地骨化醇。此類藥物更適用于老年人、腎功能減退及1α羥化酶缺乏或減少的患者，具有提高骨密度、減少跌倒、降低骨折風險的作用。

活性維生素D總體安全性良好，但應在醫師指導下使用，服藥期間不宜同時補充較大劑量的鈣劑，并建議定期監測血鈣和尿鈣水平；特別是艾地骨化醇，常規飲食情況下，服藥期間可不必服用鈣劑。

四烯甲萘醌是維生素K2的一種同型物，是γ-羧化酶的輔酶，在γ-羧基谷氨酸的形成中起著重要作用。γ-羧基谷氨酸是骨鈣素發揮正常生理功能所必須的，具有提高骨量的作用。

四烯甲萘醌總體安全性良好，，與華法林合用可影響抗凝藥的效果，導致華法林抗凝作用大大減弱，因此服用華法林的患者禁忌使用該藥物。

羅莫佐單抗是硬骨抑素單克隆抗體，通過抑制硬骨抑素的活性，拮抗其對骨代謝的負向調節作用，在促進骨形成的同時抑制骨吸收。我國尚未上市，正在進行Ⅲ期臨床試驗。

羅莫佐單抗總體安全性良好。使用時要注意監測心臟不良事件；注意過敏反應：如血管性水腫、多形性紅斑、皮炎、皮疹和蕁麻疹等。

抗骨質疏松癥藥物療程應個體化、長期化，所有治療至少應堅持1年，在治療前和停藥前都須全面評估骨質疏松性骨折的發生風險，并對患者進行骨折風險分層管理。

雙膦酸鹽類藥物半衰期長，作用持久。口服雙膦酸鹽類藥物治療的患者，在藥物治療5年后，若骨折風險不高（如全髖部或股骨頸骨密度T-值＞-2.5且治療期間未再發生骨折），可考慮進入藥物假期；若骨折風險仍高，則治療可適當延長至10年；對于極高骨折風險患者，可以酌情延長治療時間，然后再考慮是否進入藥物假期。

對于唑來膦酸，高骨折風險患者治療3年，若骨折轉為低風險（如全髖部或股骨頸骨密度T-值＞-2.5且治療期間未再發生骨折），可考慮進入藥物假期；若極高骨折風險患者，可持續治療6年，再酌情考慮進入藥物假期。若雙膦酸鹽類藥物治療已達到最大療程，但患者骨折風險依然很高，可給予其他機制類抗骨質疏松癥藥物序貫治療，如特立帕肽或羅莫佐單抗。 

關于藥物假期，僅適用于雙膦酸鹽藥物，是為了減少雙膦酸鹽類藥物長期應用可能出現的潛在不良反應，如AFF或ONJ。藥物假期的選擇與否要根據雙膦酸鹽類藥物治療的獲益與風險比。如果口服雙膦酸鹽類藥物治療5年后或靜脈雙膦酸鹽類藥物治療3年后，經評估骨密度改善或低骨折風險的骨質疏松患者，可考慮停藥一段時間（1~3年）。 

鈣劑與維生素D作為基礎治療藥物，可以與骨吸收抑制劑或骨形成促進劑聯合使用。

不建議聯合使用相同作用機制的抗骨質疏松癥藥物；如果使用降鈣素以緩解疼痛，可短期與其他抗骨質疏松癥藥物聯合使用。

阿侖膦酸鈉與特立帕肽聯合治療絕經后骨質疏松癥患者，并未獲得較特立帕肽單藥治療更多獲益，不建議這兩類藥物聯合使用。

唑來膦酸與特立帕肽聯合治療一年，較單藥治療，顯著增加腰椎和髖部骨密度，但鑒于治療成本與獲益，該聯合治療方案建議酌情用于骨折極高風險患者。

地舒單抗與特立帕肽聯合治療一年，可增加腰椎和髖部骨密度，髖部骨密度增加尤為顯著，但目前缺乏骨折風險降低的證據，鑒于治療成本與獲益以及未知的潛在不良反應，該聯合治療方案建議酌情用于骨折極高風險患者。

骨質疏松癥的長期藥物序貫治療不僅有助于有效增加骨密度，持續降低骨折風險，而且有顯著的藥物經濟學價值。特別是如下情況要考慮藥物序貫治療：

? 某些骨吸收抑制劑治療失效、療程過長或存在不良反應時；

? 骨形成促進劑（PTH類似物等）的推薦療程已到，但患者骨折風險仍高，需后續繼續治療者；

? 特立帕肽或地舒單抗等短效作用藥物停藥之后，須維持治療效果者。

不同作用機制藥物的序貫治療：

? 特立帕肽序貫雙膦酸鹽類藥物或地舒單抗治療，可有效增加骨密度，降低骨折風險，是較為合適的序貫治療模式。

? 地舒單抗序貫特立帕肽，腰椎骨密度短期（半年）下降，股骨頸和全髖部骨密度1年之內持續下降，之后骨密度逐漸增加。

? 雙重作用藥物羅莫佐單抗序貫雙膦酸鹽類藥物或地舒單抗，可有效維持或提高腰椎和髖部骨密度，降低椎體和非椎體骨折風險，是較為合適的序貫治療模式。

? 特立帕肽聯合地舒單抗治療后，序貫唑來膦酸治療，可以明顯增加股骨頸和全髖部骨密度。此治療方案適用于骨折極高風險患者的序貫治療。

相同作用機制藥物的序貫治療：

? 口服阿侖膦酸鈉序貫唑來膦酸或者地舒單抗治療，均可有效增加腰椎和全髖部骨密度；地舒單抗增加骨密度作用更明顯，但無降低骨折風險的對比數據。

? 地舒單抗序貫唑來膦酸，此治療方案適用于地舒單抗不適當停藥或者患者主觀要求停藥時的挽救方案，可極大程度避免因地舒單抗停藥導致的骨量快速丟失及骨折風險升高。