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引言 2025年8月12日，美國FDA將決定全球首款DPP1抑制劑brensocatib的命運。這款瞄準中性粒細胞通路的重磅療法，不僅有望終結支氣管擴張癥"無藥可醫"的困境，更可能為數十種炎癥性疾病開啟靶向治療新時代。 2025年2月，FDA正式受理brensocatib治療非囊性纖維化支氣管擴張癥（NCFBE）的新藥申請（NDA），并授予優先審評資格，最終決定日期鎖定2025年8月12日。值得關注的是，FDA未計劃召開專家咨詢會議，暗示其臨床數據說服力較強。若獲批，brensocatib將創造三重里程碑：
行業媒體Evaluate將其列為"2025年十大潛在重磅療法"之一，預測2030年銷售額可達28億美元。更激進的市場預判認為，單NCFBE適應癥銷售峰值將突破50億美元，全球潛在患者超125萬。 -02- 一、DPP1抑制劑的作用機制中性粒細胞作為人體最主要的免疫細胞（占白細胞50-70%），其胞內嗜天青顆粒儲存著三種關鍵絲氨酸蛋白酶：中性粒細胞彈性蛋白酶（NE）、蛋白酶3（PR3）和組織蛋白酶G（Cat G）。這些蛋白酶需經DPP1酶激活才能獲得功能。 在慢性炎癥性肺病中，中性粒細胞異常聚集于氣道，導致活性蛋白酶（NSPs）過度釋放，引發 肺組織彈性蛋白降解，黏液過度分泌以及炎癥級聯反應。研究證實，痰液NE活性與支氣管擴張嚴重程度呈正相關（p<0.0001），且能獨立預測FEV1下降（p=0.001）。 作為口服、可逆性DPP1抑制劑，brensocatib通過阻斷骨髓中性粒細胞前體內NSPs的活化，降低成熟中性粒細胞的蛋白酶負荷以及減少組織破壞性酶釋放，通過這種"源頭調控"機制，從根本抑制中性粒細胞介導的炎癥風暴。 -03- 二、DPP1抑制劑與支氣管擴張癥（NCFBE）支氣管擴張癥是一種慢性肺部疾病，其特征是免疫反應過度活躍，通常由感染引發。該疾病損害肺組織，導致氣道病理性擴張，導致持續咳嗽和痰液分泌過多。疾病突然發作和肺功能逐漸下降可能是致命的。 據估計，美國有35萬至50萬人患有這種疾病，目前這種疾病并沒有得到充分認識。而且缺乏治療選擇。目前的護理標準包括促進氣道清除的物理治療和抗生素。雖然抗生素是一種治療感染的方法，但它們并不能治療支氣管擴張癥的根本問題，即炎癥。 幾十年來，研究人員已經知道中性粒細胞是支氣管擴張病理生理學的主要罪魁禍首。這些細胞的過度激活導致了支氣管擴張癥中所謂的惡性循環，其中感染、炎癥、粘液過度積聚和肺損傷都會相互加劇。此前，藥物開發人員曾試圖靶向中性粒細胞，例如通過阻斷這些細胞上的CXCR2受體來阻止它們轉運到肺部，或通過抑制中性粒細胞彈性蛋白酶，但這些方法在II期試驗中都失敗了。 DPP1提供了一種抑制中性粒細胞的替代途徑。隨著中性粒細胞在骨髓中成熟，DPP1蛋白酶激活了作為非活性前體蛋白儲存在中性粒細胞溶酶體中的NSP。如果能用一種化合物靶向DPP1，就可以消除三種促炎中性粒細胞絲氨酸蛋白酶。這種策略的治療潛力出現在20多年前，當時研究人員表明，缺乏DPP1的小鼠可以預防急性炎癥性關節炎。但是，患有罕見的先天性DPP1缺乏癥（稱為Papillon-Lefèvre綜合征）的人會出現手掌和腳底皮膚增厚以及嚴重的牙齦疾病，導致牙齒脫落，從而暫停了轉化工作。 Brensocatib的特點是其與靶標共價但可逆地結合，實現60-70%的抑制，這大大減少了NSP，同時避開了完全封鎖的陷阱。臨床數據證明了這一點：Insmed對brensocatib的關鍵試驗招募了1721名在過去一年中至少經歷過兩次急性發作的支氣管擴張癥患者，隨機分配每日服用安慰劑10mg或25mgbrensocatib，持續一年。主要終點是52周內急性發作的年化率。該公司最近在《新英格蘭醫學雜志》上報道，Brensocatib在兩個治療組中都達到了主要終點，與安慰劑相比，惡化率降低了20%。 此外該藥物還延遲了首次加重的時間，并且是安全的，總體上耐受性良好。治療與角化過度、皮膚外層增厚的發生率較高有關。 -04-三、DPP1抑制劑的全球研發現狀 結語參考資料： 1.Neutrophil-targeting drug seeks first approval in an inflammatory lung disease. Nat Rev Drug Discov.2025 Jun 17. |
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