學習筆記：TEER的循證醫學

二尖瓣器械目前循證比較成熟的以Mitraclip和Pascal兩條路線，一個是機械式鉗夾，一個是自鎖定的菱形鉗夾，兩款的頭對頭研究主要終點無顯著性差異。國產的技術路線主要是對這兩款產品的仿制與改進，如德晉、申淇、沛嘉等以仿Mitraclip并改進輸送器一派。遠大仿Pascal一派。

TEER的起點是外科禁忌、DMR患者、反流程3+以上的患者，中間正在進行的臨床向4個方向推進

1、外科風險的拓展，外科中危，外科低危與外科手術、藥物治療對比 ；

2、反流程度的拓展，中度返流患者干預提前獲益；3、特殊病例的獲益證明。紅區病變、高解剖難度患者探索；FMR患者標準明確  

4、治療時間的推薦，FMR是否GDMT

1991年意大利醫生Ottavio Alfieri提出緣對緣修復理念用外科方式證明可行性后，多團隊開始研發TEER器械。2003年，第一款二尖瓣鉗夾人體植入，隨后Mitraclip啟動臨床研究，2008MitraClip獲CE Mark，2013年，MitraClip DMR FDA適應癥獲批，隨后在全球市場一路領先，直到2022年，PASCAL 頭對頭非劣效研究結果公布后，PASCAL DMR的適應癥在FDA獲批，這兩年對于整體的適應癥也有一些拓展。

EVEREST I是MitraClip前身器械的早期可行性研究，而EVEREST II則將MitraClip與外科手術進行了比較。COAPT和Mitra-FR均評估了MitraClip在功能性二尖瓣反流中的應用，但結果存在顯著差異。CLASP-IID首次隨機比較了PASCAL和MitraClip系統，而EXPAND和EXPAND G4則分別關注了MitraClip不同代次器械在真實世界中的表現。這里主要沿著時間順序看看幾個研究

EVEREST I是EVEREST Ⅱ的一期臨床，27名患者，證明技術的有效性，這里直接看EVEREST Ⅱ

EVEREST II是首個將經皮二尖瓣修復與外科手術進行隨機比較的大型試驗，為TEER技術在臨床實踐中的定位提供了重要證據。

研究時間： 患者招募時間為2005年9月至2008年11月。試驗進行了長達5年的隨訪，5年結果于2015年12月29日發表。

醫療器械： Abbott MitraClip。

研究設計、患者人群與主要終點：

設計： 多中心、隨機、非盲平行對照試驗，比較經皮MitraClip修復與傳統外科二尖瓣修復/置換。

患者人群： 共招募了279名重度（3+至4+）慢性MR患者?；颊唔殲橥饪贫獍晔中g的候選者，包括有癥狀（LVEF >25%且LVESD ≤55毫米）或無癥狀（LVEF 25-60%、LVESD ≥40毫米、新發房顫或肺動脈高壓）的患者。試驗納入了退行性MR和功能性MR兩種病因的患者。

主要有效性終點： 12個月時無死亡、因二尖瓣功能障礙行手術以及MR >2+的復合終點。

主要安全性終點： 30天內主要不良事件（MAE）的發生率。

關鍵結果與結論：

安全性： 在30天安全性方面，經皮修復組表現出優于外科手術組的安全性（MAE發生率分別為15% vs. 48%，p < 0.001），這主要歸因于經皮組輸血需求的減少。

1年有效性： 1年時，主要有效性終點結果傾向于外科手術組（外科組73% vs. 經皮組55%，p = 0.007）。這主要是因為經皮組在第一年內因殘余或復發性MR而需要再次手術或干預的比例更高（20% vs. 外科組2.2%）。

5年有效性： 5年時，主要有效性終點結果仍傾向于外科手術組（64% vs. 44%，p = 0.003）。然而，一個重要的發現是，在第一年之后，兩組間后續手術或中度至重度MR的發生率相似。這表明，對于不需要早期再干預的患者，最初的療效差距會隨著時間推移而縮小。

結論： EVEREST II試驗證實，使用MitraClip進行經皮二尖瓣修復是可行的，并且在早期安全性方面優于外科手術。盡管外科手術在最初的MR減少方面更為徹底和持久，但長期隨訪顯示，經皮修復在特定患者群體中仍能提供可接受的臨床益處。這項研究揭示了TEER在早期安全性與長期有效性之間存在的權衡，這對于高手術風險患者的治療決策具有重要意義，促使臨床實踐在評估TEER時，不僅關注MR的完全解決，還要綜合考慮患者的整體獲益和手術風險。

COAPT試驗是功能性二尖瓣反流（FMR）TEER治療領域的一項里程碑式研究，其結果對指南產生了深遠影響。

研究時間： 患者招募時間為2012年12月至2017年6月。該試驗設計有5年隨訪期，關鍵的5年結果于2023年3月發布并同時刊登于《新英格蘭醫學雜志》。預計研究將于2024年7月完成。

醫療器械： Abbott MitraClip系統。

研究設計、患者人群與主要終點：

設計： 多中心、隨機、開放標簽對照試驗，比較MitraClip TMVr聯合指南指導下藥物治療（GDMT）與單獨GDMT。

患者人群： 共招募了614名有癥狀性心力衰竭和中度-重度或重度FMR患者,1:1隨機分為標準藥物治療組以及MitraClip組,患者入選標準（必須全滿足）：① 3級以上的MR，② 經過其他手段充分治療，包括指南推薦藥物治療，冠脈手術等；③ 既往12個月內至少因心衰住院一次，BNP≥300 pg/ml 或者NT-proBNP ≥1500 pg/ml；④ NYHA 2-4級；⑤ 心臟團隊認為不能耐受外科手術；⑥ LVEF：20%~50%；⑦ LVDSD≤70 mm；⑦ 中心性反流等。研究共入選614例患者，302例入組到MitraClip組，312例入組到藥物治療組。研究組和對照組年齡無差異（71.7±11.8對72.8±10.5），LVEF無差異（0.31±0.09對0.31±0.9），STS評分也無差異（7.8±5.5對8.5±6.2）。

主要有效性終點： 2年時心力衰竭住院率。

主要安全性終點： 1年時器械相關并發癥發生率。

關鍵結果與結論：

2年結果： 與單獨GDMT相比，MitraClip經皮二尖瓣修復顯著降低了2年心力衰竭住院率（絕對降低32.1%）和全因死亡率（絕對降低16%）。1年時器械相關并發癥發生率較低（3.4%），符合預設安全標準。

5年結果： 5年隨訪時，器械組發生心衰再住院人數比例低于藥物組（50.0% vs 60.7%，P<0.05），器械組年化再住院率顯著低于對照組（33.1% vs 57.2%，P<0.01）。5年內全因死亡器械組低于對照組（57.3%  vs  67.2%，P<0.05），5年內全因死亡或再住院率，器械組為73.6%，對照組為91.5%。

COAPT 研究總體上結果是積極的，但5年隨訪時，兩組中不良結局仍繼續發生，使得器械組中73.6%的患者照組出現死亡或心衰再住院，藥物組為91.5%，兩組的生存曲線后期有靠近的趨勢。后期對患者心肌、心衰方面治療的效果似乎重要性提高。

Mitra-FR試驗是另一項評估TEER在繼發性二尖瓣反流（SMR/FMR）患者中療效的關鍵試驗，其結果與COAPT試驗形成了鮮明對比。

研究時間： 患者招募時間為2013年12月至2017年3月。試驗的隨訪期為24個月。

醫療器械：MitraClip。

研究設計、患者人群與主要終點：

設計： 多中心、隨機、開放標簽對照試驗，比較經皮二尖瓣修復聯合優化藥物治療（OMT）與單獨OMT。

患者人群： 共招募了307名重度SMR患者，這些患者盡管接受了指南指導的藥物治療，但仍有癥狀。

主要終點： 12個月時全因死亡或非計劃性心力衰竭住院的復合終點，隨后延長至24個月。

關鍵結果與結論：

Mitra-FR試驗在12個月和24個月時，主要終點均未顯示介入組與對照組之間存在顯著差異，結果為陰性。

結論： Mitra-FR試驗得出結論，經皮二尖瓣修復術雖然能有效減少SMR，但與優化藥物治療相比，未能改善SMR和收縮性心力衰竭患者的預后。

COAPT與Mitra-FR的對比分析：

COAPT和Mitra-FR試驗結果的顯著差異引發了廣泛討論。分析表明，主要原因可能在于患者選擇、基線MR嚴重程度、左心室重塑程度以及藥物治療優化程度的差異。

患者選擇： Mitra-FR試驗納入了更多MR程度相對較低但左心室擴張更嚴重的患者（例如，有效反流口面積EROA <30 mm2的患者比例更高，左心室舒張末期容積指數LVEDVI更大），這些患者可能處于心力衰竭的晚期，瓣膜反流可能更多是“成比例的”而非“不成比例的”。

“proportionate MR”具有典型功能性二尖瓣反流的特征，即其機制為左室擴大所致的對稱性瓣環擴張及瓣葉栓系作用。故針對左室擴大的藥物——逆轉心肌重構的藥物，對于此類病人可能更為有效。

“disproportionate MR”的機制可能來源于局部室壁運動障礙，從而導致不對稱的反流束，不能完全用左室擴大來解釋。這種繼發性反流頗類原發性二尖瓣反流的特點。這類病人可能對針對二尖瓣裝置的治療（含TEER、CRT，外科成形等）更有效，而對逆轉心肌重構可能反應不佳

與此相反，COAPT試驗的患者通常具有更嚴重的MR（平均EROA 40 mm2）和相對較小的左心室容積，被認為是“不成比例的”MR，即MR對心室功能障礙的貢獻更大。

藥物治療優化： COAPT試驗對患者的GDMT優化有更嚴格的要求，確?；颊咴谌虢M前已接受了最大耐受劑量的藥物治療，這可能使得介入治療的額外益處更為顯著。

手術成功率和并發癥： Mitra-FR報告的器械相關并發癥率略高于COAPT（14.6% vs. 8.5%），且出院時殘余中度-重度或重度MR的患者比例也更高（8% vs. 5%）。

重要意義： 這兩項試驗的對比深刻地揭示了患者選擇對于TEER治療SMR成功的重要性。它強調了“不成比例的MR”概念，即當MR程度與左心室擴張程度不匹配時，糾正MR可能帶來更大的臨床益處。這一認識極大地指導了后續SMR患者TEER治療的臨床實踐和指南建議，促使心臟團隊在評估患者時更加精細化，以識別最可能從TEER中獲益的患者群體。

CLASP-IID試驗是首個直接比較兩種主要TEER器械（Edwards PASCAL系統和Abbott MitraClip系統）在退行性二尖瓣反流（DMR）患者中安全性和有效性的隨機對照試驗。

研究時間： 試驗于2018年7月啟動。主要終點預計于2023年12月完成評估。1年結果已于2023年10月發布，2年結果于2024年12月公布。

醫療器械： 試驗比較了Edwards PASCAL經導管瓣膜修復系統與Abbott MitraClip系統。

研究設計、患者人群與主要終點：

設計： 前瞻性、多中心、隨機對照試驗，以2:1的比例將患者隨機分配至PASCAL組或MitraClip組。

患者人群： 共招募了300名患有顯著癥狀性DMR且被心臟團隊判定為外科手術風險過高的患者。

主要安全性終點： 30天內復合主要不良事件（MAE）發生率。

主要有效性終點： 6個月時MR程度降至≤2+的患者比例。

關鍵結果與結論：

1年結果： PASCAL系統在主要安全性和有效性終點方面均顯示出對MitraClip系統的非劣效性。1年時，PASCAL組患者的生存率高，MR顯著減少（PASCAL組95.8% vs. MitraClip組93.8%達到MR≤2+），功能狀態和生活質量持續改善。

2年結果： 治療益處持續至2年，88%的患者處于NYHA心功能I或II級。兩組間的臨床結局和左心室重塑情況相似。

結論： CLASP-IID試驗證實，Edwards PASCAL系統在治療外科手術風險過高的顯著癥狀性DMR患者方面，與Abbott MitraClip系統具有相似的安全性和有效性。這項研究的成功為臨床醫生提供了另一種可靠的TEER器械選擇，增加了治療DMR的器械多樣性，并促進了TEER技術在更廣泛患者群體中的應用。

EXPAND研究是一項真實世界觀察性研究，旨在評估第三代MitraClip器械（NTR/XTR系統）在臨床實踐中的表現。

研究時間： 研究于2018年4月啟動，并于2020年12月完成。1年隨訪結果已發布。

醫療器械： 第三代MitraClip NTR/XTR系統。

研究設計、患者人群與主要結局：

設計： 前瞻性、多中心、單臂、上市后觀察性研究，旨在評估真實世界中MitraClip NTR/XTR系統的安全性與性能。

患者人群： 共招募了1041名患者，其中50.5%為原發性或混合病因MR。研究旨在反映真實世界的臨床實踐，因此納入和排除標準較為寬松。

主要結局： 30天時的主要不良事件（MAE）和MR減少至≤2+的患者比例。次要結局包括MR嚴重程度、功能能力（NYHA心功能分級）、生活質量（堪薩斯城心肌病問卷KCCQ）、心力衰竭住院率和全因死亡率。

關鍵結果與結論：

器械植入成功率高達98.9%。從基線（≥MR 3+：56.0%）到30天（≤MR 1+：88.8%）的MR顯著減少效果在1年時得以維持（MR≤1+：89.2%）。1年時，原發性MR和繼發性MR患者中分別有84.5%和93.0%的患者達到≤1+ MR。

臨床結局顯著改善，1年時80.3%的患者達到NYHA心功能I/II級，KCCQ評分平均提高21.6分。1年全因死亡率為14.9%，心力衰竭住院率為18.9%，均顯著低于既往研究。

結論： EXPAND研究表明，第三代MitraClip系統在真實世界實踐中能有效顯著減少MR，并具有良好的安全性。這項研究為第三代MitraClip器械的臨床表現提供了重要的真實世界證據，其改善的MR減少率和較低的死亡率，為TEER技術在更廣泛患者群體中的應用提供了支持，并為后續器械的進一步改進設定了新的性能基準。

EXPAND G4研究旨在評估第四代MitraClip器械（G4系統）在真實世界中的安全性和性能。

研究時間： 研究于2020年1月17日啟動，預計于2028年3月1日結束。30天和1年結果已發布。

醫療器械： 第四代MitraClip G4系統。

研究設計、患者人群與主要結局：

設計： 前瞻性、多中心、單臂、上市后觀察性研究，旨在確認MitraClip G4系統在真實世界環境中的安全性和性能。

患者人群： 共招募了1164名患者，包括原發性MR和繼發性MR患者，其中41.6%為原發性MR。研究旨在反映真實世界的使用情況，因此納入和排除標準最小化。

主要結局： MR嚴重程度、功能能力、生活質量、主要不良事件發生率和全因死亡率。

關鍵結果與結論：

MitraClip? G4系統的器械植入率為98.0%，即刻手術成功率為96.2%（1099/1143, 95%CI 94.9%-97.2%）。另外，手術過程中最顯著的改善是，裝置時間（35.0min[21.0-54.0] vs. 46.0min[30.0-71.0]）和手術時間（77.0min[56.0-104.0] vs. 80.0min[54.0-115.0]）均顯著低于此前EXPAND報道的研究結果。

30天時MR顯著減少（98%達到MR≤2+，91%達到MR≤1+）。功能能力和生活質量顯著改善（83%患者達到NYHA心功能I或II級，KCCQ評分平均提高18分）。復合主要不良事件發生率為2.7%，全因死亡率為1.3%。

1年結果： MR減少效果持久（92.6%達到MR≤1+）。1年全因死亡率為12.3%，心力衰竭住院率為16.9%。功能狀態和生活質量持續改善。

MitraClip? G4系統夾子根據患者的二尖瓣解剖結構進行定制選擇。夾子使用數量為1.4±0.6。相比此前EXPAND研究，MitraClip? G4僅使用單個夾子的患者比例顯著增高（65% vs. 55%）；使用最新NTW或XTW寬尺寸夾子的患者比例也很高（88%），ECL評估的術前與術后30天二尖瓣壓差對比結果顯示，使用NTW（2.46±1.20 mmHg vs. 3.99±1.98 mmHg）或XTW（2.49±2.16 mmHg vs. 3.51±1.73 mmHg）寬尺寸夾子與術后二尖瓣壓差增加不具備相關性。

RESHAPE HF-2 研究 (REduction of SYmptoms and hEart failure hospitalization for Heart Failure with Functional Mitral Regurgitation)

 RESHAPE HF-2 研究是于2024年歐洲心臟病學會（ESC）會議上發布的一項重要研究。作為第3項隨機對照試驗，該研究進一步證實了TEER應用于FMR治療的優效性。與COAPT、Mitra-FR研究不同，RESHAPE HF-2研究入組患者群體的反流程度和左室重構程度相對更輕。研究結果表明，在1年隨訪期內，相較于藥物治療組，器械治療組在住院率和死亡率方面具有顯著優勢。同時，在安全性方面，該研究再次證實TEER是一種安全性極高的微創手術，器械相關不良事件僅4例（發生率1.6%），包括2例血腫、1例心包積液和1例右心房穿孔。

共有505名患者接受了隨機分組：250名患者被分配到器械組，255名患者被分配到對照組。患者基線情況見表1.平均 LVEF31- 32%， 左心室容積在200ml左右，3+和4+反流約各為一半。

24個月時，器械組心血管死亡或心力衰竭再住院的事件為37.0起/100人年，對照組為58.9起/100人年（比率為0.64；95%置信區間[CI ]為0.48至0.85；P=0.002）。

結果證明：對于已接受GDMT藥物治療、患有中重度及以上伴有心衰的FMR患者，與單純藥物治療相比，增加TEER治療可降低24月內心血管死亡或心力衰竭再住院率，降低24月內心衰再住院率，并且患者12個月時的健康狀況更好。

既往COAPT研究帶來了令人振奮結果。對照組2年死亡率為46.1%，TEER組為29.1%，絕對下降比為17%，相對下降比為38%（P<0.001）。在RESHAPE- HF2中，兩組死亡率未達到統計學差異（22.3% vs 29.6%， P=0.09），但器械組有更低的趨勢。在COAPT研究中，對照組2年死亡率為46.1%，而該研究為29.6% ，可見RESHAPE HF-2研究入選患者病情更輕。

研究主要臨床獲益來自于心衰再住院率的下降，器械組為26.9%，對照組為46.5%，下降了41%，這個幅度還是很大的。器械組NYHA分級、6分鐘步行距離和KCCQ評分改善也明顯優于對照組。這些結果顯示TEER對患者帶來了癥狀改善。由于樣本量較小、入選病人二尖瓣反流量偏小，TEER組相對于藥物組死亡率下降未達到統計學差異，但顯示出趨勢。研究提示，在臨床實踐中，對于心衰合并FMR患者，在GDMT后，應該選用反流量更大患者，使得患者獲益更明顯。

MATTERHORN是一項前瞻性、多中心、非劣效性的隨機對照研究，共納入208例左室射血分數≥20%、指南指導藥物治療后紐約心功能分級≥II級、無其他嚴重瓣膜疾病的嚴重功能性二尖瓣反流患者，以1:1隨機分為外科手術組和經導管緣對緣修復組。

研究結果證實，在符合當前實踐標準、適合進行單獨二尖瓣手術的心衰和SMR患者中，TEER在術后1年內，在死亡、因心衰住院、再次干預、輔助裝置植入或卒中等復合終點事件方面并不劣于外科手術。

FMR的獲益這兩年一直有爭議，這個結果表現太好，一些專家給出評述：

• 患者為相對低風險的群體，因此總體主要終點事件的發生率低于其他試驗。

• 該研究為行業贊助，由其中干預組的生產商贊助；

• 關鍵次要終點：MR復發的定義，介入與外科認知不同，外科認為MR≤1+方可接受；介入則接受MR≤2+；該研究以MR≤2+作為可接受仍將受到質疑；另外對MR分級定義不明確，是否定量評估術后MR

• GDMT仍不足，相比之下心力衰竭專業的RCT執行率可達到90%以上，而該研究ARNI和SGLT2i使用率均不詳，未能體現心衰治療新進展；

• 外科組包括同期消融和三尖瓣成形，可能產生的臨床獲益和風險不可完全比較；對FMR，外科修復和置換的選擇仍存在爭議，通常認為修復復發率高，置換死亡率高，外科組中本身存在技術的異質性。

• 安全性終點的選擇，比如NOAF、深部切口感染、機械通氣時間長，決定了外科安全性終點事件率高，這是試驗設計的“把戲”。
  

• 隨訪周期短，僅1年。

• 非劣效邊界 -17.5%：這個值是為了降低樣本量，使研究更可行，但其實本可以使用更小的非劣效邊界，通過國際研究擴大樣本量；

Chikwe 認為，“我想說的是，不幸的是，研究設計并不是無偏見的，它是一種非劣效性設計，隨訪時間短，控制組的變化、交叉和終點有利于 TEER，”Chikwe 評論道，并補充說：“我們需要做更多的事情來治療這種心室疾病，但秘訣不是治療瓣葉。

Benoy Shah博士最終總結：MATTERHORN 是一項在單一國家進行的多中心（n=16，其中約2/3的患者來自4個中心）的隨機對照試驗（RCT），具有較短的隨訪時間、較寬的非劣效性界限和較少的結局事件。這項試驗更多是產生假設，而非改變臨床實踐的試驗

未來在現有的適應癥上，可能會有一些新的循證突破，但也要同步考慮二尖瓣置換器械的發展，TEER作為介入修復，終歸是一種姑息療法，置換和對因才是治療的最終方向。

對于復雜的解剖包括狹窄可能性高、MR可能降低不充分的封信啊等，逐漸有證據證明與普通的MR患者獲益一致。

AFMR

AFMR目前的標準不明確，占FMR的10%，主要認為是心房擴大牽拉瓣環引起的二尖瓣反流，這類患者TEER術后可能面臨瓣環持續擴大，瓣葉張力過大等問題，定義與預后一致存疑。目前有一些研究證明TEER的獲益，但臨床中對于患者選擇，仍需謹慎。

目前TEER的適應癥還是非常有限的，DMR限制在外科高風險上，缺失其他風險和外科頭對頭的比較數據，PRIMARY試驗，預計于2030年11月完成， 招募了65歲及以上患有重度原發性DMR的成年患者，這些患者經當地心臟團隊評估認為適合TEER和外科修復兩種策略，且外科手術風險譜（低、中、高風險）均可納入。該研究將提供TEER與外科修復在原發性DMR患者中的直接比較數據，尤其關注長期結局（如死亡、心力衰竭住院、瓣膜再干預和生活質量），這將有助于進一步明確TEER在不同手術風險DMR患者中的地位。

FMR這邊目前僅限于COAPT標準患者，器械與藥物聯用，加強藥物治療是長久有效性保障的關鍵。另外，在各國由于GDMT心衰藥物昂貴，器械相對價格并沒有那么高，存在衛生經濟學獲益，在中國可能這一考量也許并不適用。期待更多的循證來看FMR的獲益

與無GDMT上調的患者相比，GMDT上調的患者術后MR水平，NYHA分級及NT-proBNP下降程度更大。M-TEER后GDMT升高的患者與未升高的患者相比，3年隨訪時的無全因死亡生存率，無全因死亡或無HF住院復合事件的生存率更高

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Tendyne Transcatheter Mitral Valve System SUMMIT Trial:

Sorajja, P., et al. 'Transcatheter mitral valve replacement with the Tendyne system in patients with symptomatic mitral regurgitation: a prospective, single-arm study.' The Lancet 394.10214 (2019): 2087-2098.

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03433274.

PRIMARY:ClinicalTrials.gov Identifier: NCT05051033.