多囊腎的診斷及托伐普坦治療實(shí)操

常染色體顯性遺傳性多囊腎（autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD）是最常見(jiàn)的單基因遺傳性腎病，患病率為 1/1 000～1/400，以雙腎廣泛囊腫形成并進(jìn)行性增大為主要表現(xiàn)，最終導(dǎo)致腎衰竭。ADPKD 是一種系統(tǒng)性疾病，除腎臟表現(xiàn)外，還可伴多種腎外表現(xiàn)，包括肝囊腫、顱內(nèi)動(dòng)脈瘤、心臟瓣膜異常等。

【病因和發(fā)病機(jī)制】

1.? 分子遺傳學(xué)機(jī)制  ADPKD 多由位于染色體 16p13.3 的 PKD1（占發(fā)病人數(shù)的 85%）和位于染色體 4q22-23 的 PKD2 基因突變引起。PKD1 和 PKD2 分別編碼多囊蛋白-1（ploycystin-1，PC1）和多囊蛋白-2（ploycystin-2，PC2）。PKD 1 和 PKD 2 是按照發(fā)現(xiàn)的先后順序命名的。它們的基因突變可導(dǎo)致腎小管擴(kuò)張和囊腫形成。其中 PKD 1 突變導(dǎo)致的常染色體顯性多囊腎病患者占 80%, 而其余大多為 PKD 2 突變所致。ADPKD 中還有一小部分患者，基因突變與 PKD 1 和 PKD 2 無(wú)關(guān), 可能與尚未明確的第 3 種 PKD 基因突變有關(guān)。

2.? 纖毛致病學(xué)說(shuō)和“二次打擊”學(xué)說(shuō) 目前認(rèn)為 ADPKD 患者胚胎期從父母遺傳的 PKD 1 及 PKD 2 基因突變并不足以引起腎囊腫發(fā)生。PC1 和 PC2 蛋白均表達(dá)于腎小管上皮細(xì)胞初級(jí)纖毛，它們的結(jié)構(gòu)和功能異常引起小管上皮細(xì)胞異常增生、囊腔內(nèi)液體積聚及細(xì)胞外基質(zhì)重建，直至小管擴(kuò)張和囊腫形成。在感染、中毒等后天因素作用下，PKD 雜合子正常等位基因發(fā)生體細(xì)胞突變，導(dǎo)致囊腫發(fā)生和進(jìn)展，被稱為“二次打擊”學(xué)說(shuō)。

【病理】

雙側(cè)腎臟體積顯著增大，可不對(duì)稱，一側(cè)腎臟較對(duì)側(cè)腎臟增大。從皮質(zhì)到髓質(zhì)充滿大小不等球形囊腫。腎臟體積大小與腎臟功能及并發(fā)癥顯著相關(guān)。腎臟長(zhǎng)徑>15 cm, 易發(fā)生血尿、高血壓。腎盞、腎盂發(fā)育正常, 但受囊腫壓迫, 可擴(kuò)張或變形。顯微鏡下可見(jiàn)囊腫與囊腫之間有多少不等的正常腎組織，這可與囊腫性腎發(fā)育不良鑒別。受囊腫的擠壓, 可以觀察到腎小球硬化、小管萎縮、間質(zhì)纖維化和上皮增生。腎功能正常或早期腎衰竭患者球入小動(dòng)脈和小葉間動(dòng)脈即可發(fā)生硬化，間質(zhì)巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。囊腫襯里上皮細(xì)胞增殖及凋亡均增加, 表現(xiàn)為分化不良的細(xì)胞形態(tài)

【臨床表現(xiàn)】

ADPKD 臨床表現(xiàn)差異較大，多為成年發(fā)病，常累及多個(gè)器官。

（一）?腎臟表現(xiàn)

1.? 腎囊腫  雙腎廣泛囊腫形成，隨病程進(jìn)展不斷增多、增大。部分病人出現(xiàn)腹部腫塊，質(zhì)硬，表面呈結(jié)節(jié)狀，隨呼吸移動(dòng)。

2.? 結(jié)石  約 20% 的病人合并腎結(jié)石，大多為尿酸和/或草酸鈣結(jié)石。

3.? 感染  是病人發(fā)熱的首要原因，主要表現(xiàn)為膀胱炎、腎盂腎炎、囊腫感染以及腎周膿腫。

4.? 囊腫出血和肉眼血尿  由囊壁血管破裂、結(jié)石、感染或癌變引起。約 40% 的病人在病程中出現(xiàn)由囊壁血管破裂引起的肉眼血尿，并反復(fù)發(fā)作。

5.? 疼痛  腰腹部疼痛見(jiàn)于約 60% 的病人，是最常見(jiàn)的早期癥狀之一。急性疼痛可由腎囊腫破裂出血、尿路梗阻或合并感染引起，慢性疼痛多由增大的腎臟或囊腫牽拉包膜、腎蒂或壓迫鄰近組織所致。

6.? 高血壓  是最常見(jiàn)的早期表現(xiàn)之一，見(jiàn)于約 30% 的兒童病人、約 60% 合并腎衰竭的病人，在終末期腎病病人中高達(dá) 80%。

7.? 貧血  與其他病因引起的腎衰竭病人相比，ADPKD 病人的貧血出現(xiàn)晚且程度輕。

8.? 蛋白尿  一般為持續(xù)性蛋白尿，定量多＜1g/24h，是促進(jìn)腎功能惡化的重要危險(xiǎn)因素。

9.? 慢性腎衰竭  60 歲以上的病人約 50% 進(jìn)入終末期腎病。

（二）?腎外表現(xiàn)

1.? 囊性病變  可累及肝、胰、脾、卵巢、蛛網(wǎng)膜及松果體等。其中肝囊腫發(fā)生率最高，但肝功能異常少見(jiàn)。

2.? 非囊性病變  包括心臟瓣膜異常、結(jié)腸憩室、顱內(nèi)動(dòng)脈瘤和腹壁疝等。顱內(nèi)動(dòng)脈瘤是最主要的早期死亡原因，少數(shù)病人存在血管痙攣性頭痛。約 30% 的病人可發(fā)生二尖瓣脫垂。

【診斷】

ADPKD 診斷主要依據(jù)家族史、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查和基因檢測(cè)。

（一）?臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)

ADPKD 診斷標(biāo)準(zhǔn)分為主要診斷標(biāo)準(zhǔn)和次要診斷標(biāo)準(zhǔn)，見(jiàn)表 5-8-1，只要時(shí)符合主要診斷標(biāo)準(zhǔn)和任意一項(xiàng)次要診斷標(biāo)準(zhǔn)即可確診。

（二）?診斷方法

1.? 家族史  病人常有明確的家族遺傳史，呈常染色體顯性遺傳特征，子代發(fā)病率為約 50%，男女均等。

2.? 影像學(xué)檢查 超聲、CT 和 MRI 均可用于診斷。 （1）超聲：是首選的診斷方法，經(jīng)濟(jì)且安全，判斷標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表 5-8-2。彩超表現(xiàn)為腎內(nèi)數(shù)個(gè)大小不等的囊腫，囊壁間有花色血流。

==表 2 常染色體顯性多囊腎病的超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)==

(2) MRI:精確度高，判斷標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表 3。通過(guò) MRI 方法計(jì)算囊腫與正常腎組織截面積比值，能客觀量化 ADPKD 的進(jìn)展速度。

==表 3 常染色體顯性多囊腎病的核磁共振成像（MRI）診斷標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)==

（三）?基因檢測(cè)

以下情況可考慮基因檢測(cè)：

• 無(wú)明確家族遺傳史的散發(fā)病例；
• 影像學(xué)不典型或與其他囊性腎病鑒別困難時(shí)；
• 生殖咨詢；
• 兒童疑似病人的早期診斷；
• 家族史陽(yáng)性的活體腎臟捐獻(xiàn)者。

【鑒別診斷】

ADPKD 需要與以下囊腫性腎病進(jìn)行鑒別診斷。

1.? 常染色體隱性遺傳多囊腎病（autosomal recessive polycystic kidney disease，ARPKD）  新生兒患病率約為 1/26 500，與單基因 PKHD1 基因突變有關(guān)。大多數(shù)病人出生時(shí)就患有腎衰竭或已進(jìn)入到終末期腎病，并伴有先天性肝纖維化和先天性肝內(nèi)膽管囊狀擴(kuò)張癥（Caroli 病）。

2.? 多囊性腎發(fā)育不良 是嬰兒最常見(jiàn)的囊腫性腎病，存活者多為單側(cè)病變，發(fā)育不良的一側(cè)腎臟廣泛囊腫形成，無(wú)泌尿功能。對(duì)側(cè)腎臟可無(wú)囊腫，常代償性肥大或因輸尿管梗阻而出現(xiàn)積水。

3.? 單純性腎囊腫（simply renal cyst，SRC）  約 50% 的病人 40 歲以后發(fā)病，發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而上升。一般無(wú)家族史，腎臟體積正常，典型腎囊腫為單腔，位于皮質(zhì)，囊腫周圍通常無(wú)小囊腫分布，無(wú)肝囊腫等腎外表現(xiàn)，呈良性經(jīng)過(guò)。

4.? 獲得性腎囊腫（acquired renal cystic disease，ARCD）  常見(jiàn)于血液透析持續(xù) 10 年以上的病人，無(wú)家族史，一般無(wú)臨床癥狀，需警惕囊腫并發(fā)惡性腫瘤

5.? 髓質(zhì)海綿腎（medullary sponge kidney，MSK）  因髓質(zhì)集合管擴(kuò)張形成腎囊腫，常伴鈣質(zhì)沉積和腎結(jié)石等，尿路造影典型表現(xiàn)為腎盞前有刷狀條紋或小囊腫。

【治療】

治療原則包括一般治療、控制并發(fā)癥及藥物治療，目標(biāo)為延緩疾病進(jìn)展。

（一）?一般治療

足量飲水，避免劇烈的接觸性運(yùn)動(dòng)。高血壓時(shí)應(yīng)低鹽飲食，腎衰竭時(shí)注意糾正水電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂。

（二）?控制并發(fā)癥

1.? 高血壓  應(yīng)嚴(yán)格控制血壓，延緩疾病進(jìn)展，降壓藥物首選 ACEI 或 ARB 類藥物。 

2.? 泌尿系統(tǒng)感染  選用敏感且易穿透囊壁的脂溶性抗生素，血或尿細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)可用于指導(dǎo)抗生素的選擇。 目前一般推薦聯(lián)合使用脂溶性及水溶性抗生素使用。脂溶性抗生素:容易穿透進(jìn)入腎組織,包括氟喹諾酮類、新大環(huán)內(nèi)酯、四環(huán)素、克林霉素、利福平、乙胺丁醇、TMP/SMZ等。水溶性抗生素常見(jiàn)為氨基糖苷類、β-內(nèi)酰胺類。

3.? 出血  囊腫破裂出血引起的血尿呈自限性，通常以臥床休息為主。必要時(shí)可加重止血藥物，無(wú)效的病人可行選擇性腎動(dòng)脈栓塞治療。

4.? 疼痛 急性疼痛針對(duì)病因進(jìn)行治療，慢性疼痛臥床休息并觀察，疼痛持續(xù)或較重者應(yīng)參照WHO 的階梯止痛療法，仍不能緩解者可考慮囊腫穿刺抽液術(shù)或囊腫去頂減壓術(shù)。

5.? 終末期腎病  進(jìn)展至終末期腎病需行腎臟替代治療，包括腎移植、血液透析或腹膜透析。

6.? 多囊肝  大多無(wú)需治療。可根據(jù)病情選擇肝囊腫穿刺及硬化治療、囊腫去頂減壓術(shù)、部分肝切除術(shù)或肝移植術(shù)。

7.? 顱內(nèi)動(dòng)脈瘤  直徑＜7mm、無(wú)癥狀的動(dòng)脈瘤可暫緩處理，直徑＞10mm 的動(dòng)脈瘤或快速增大、有癥狀者應(yīng)采取介入或手術(shù)治療。

（三）?藥物治療

選擇性血管升壓素 V2 受體（vasopressin V2 receptor，VPV2R）抑制劑托伐普坦（tolvaptan）可有效抑制 ADPKD 的囊腫生長(zhǎng)，已在臨床應(yīng)用于疾病進(jìn)展較快的成年病人。

托伐普坦

[[托伐普坦]] 15 mg/片   目前的價(jià)格：↓
進(jìn)口：蘇麥卡 15 mg×5 片 440 元。 

國(guó)產(chǎn)：瑞貝坦  15 mg×10 片 294 元。

快速進(jìn)展型 ADPKD 診斷

由于[[托伐普坦]]只限于治療快速進(jìn)展型成人 ADPKD 患者，故在確診 ADPKD 患者后需要進(jìn)一步區(qū)別 ADPKD 是快速進(jìn)展型還是非快速進(jìn)展型。

下列 6 項(xiàng)中符合 3 項(xiàng)即可確診為快速進(jìn)展型 ADPKD[17]：

（1）典型 ADPKD 家系中有患者在55 歲以前進(jìn)展至 ESKD； 

（2）35 歲之前出現(xiàn)需要藥物治療的高血壓、囊腫出血或感染； 

（3）每年估算腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）下降>2.5 ml·min-1·(1.73 m 2)-1，連續(xù) 5 年； 

（4）每年TKV 增長(zhǎng)率≥5%； 

（5）梅奧診所（Mayo）分型 1 C 至 1 E； 

（6）PKD 1 截短型變異。（Ⅰa）

非快速進(jìn)展型病例 TKV 增長(zhǎng)率和 eGFR 下降率相對(duì)緩慢，基因變異以 PKD 1 非截短型變異或 PKD 2 變異為常見(jiàn)[16,18]。部分病例在一段時(shí)間后可轉(zhuǎn)為快速進(jìn)展型，因此非快速進(jìn)展型 ADPKD 患者應(yīng)在 2~3 年后再次進(jìn)行評(píng)估。

標(biāo)志物監(jiān)測(cè)

TKV 和 eGFR 是監(jiān)測(cè)快速進(jìn)展型 ADPKD 的兩個(gè)主要生物標(biāo)志物。

一、 TKV

1. TKV 是反映 ADPKD 進(jìn)展的主要指標(biāo)[19]，推薦使用腎臟 MRI 圖像來(lái)測(cè)量 TKV，并用患者身高校正，稱為“身高標(biāo)化的腎臟總體積（HtTKV）”，單位是 ml/m。MRI 測(cè)量 TKV 在重復(fù)性、精確性及風(fēng)險(xiǎn)性等方面優(yōu)勢(shì)明顯[20?-22]。（Ⅰa）

2. 年齡<25 歲患者，建議使用影像立體測(cè)量法精確測(cè)量 TKV，以防止低估這部分患者的疾病進(jìn)展；對(duì)于年齡≥25 歲患者，可通過(guò) CT 或 MRI 圖像獲取兩側(cè)腎臟最大長(zhǎng)徑、寬徑及厚徑后，采用橢圓形方程估算腎臟體積（圖 1）[2]，或者將數(shù)據(jù)輸入網(wǎng)頁(yè)版公式估算 TKV（http://www./research/documents/pkdcenter-adpkd-classification/doc-20094754）[23]。（Ⅱb）

1. 根據(jù)患者腎臟影像學(xué)特點(diǎn)，可將 ADPKD 分為 1 型和 2 型[24]。1 型 ADPKD 患者腎臟呈典型影像改變，約占全部病例的 95%；2 型為非典型腎臟影像改變，約占全部病例的 5%，具體分型標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表 4。

==表 4 快速進(jìn)展型常染色體顯性多囊腎病（ADPKD）的梅奧診所分型[24]==

1. 根據(jù)年齡及HtTKV 可將 1 型 ADPKD 分為 1 A、1 B、1 C、1 D、1 E 5 個(gè)亞型，其具體界值標(biāo)準(zhǔn)可查詢表格獲得[24]。 舉例：（1）患者，男性，31 歲，身高 1.75 m，計(jì)算總腎體積（TKV）=1 258 ml，HtTKV=1 258 ml÷1.75 m=719 ml/m，在表格中查出該患者屬 1 D 型 ADPKD； （2）患者，女性，61 歲，身高 1.61 m，計(jì)算 TKV=590 ml，HtTKV=590 ml÷1.61 m=366 ml/m，在表格中查出該患者屬 1 A 型 ADPKD。 1 A 型患者不推薦使用[[托伐普坦]]治療； 1 B 型患者推薦暫不治療，隨訪 1~2 年后再評(píng)估 TKV，確定疾病進(jìn)展情況； 1 C、1 D 和 1 E 型患者推薦使用[[托伐普坦]]治療[24-25]。（Ⅰa）

二、 eGFR

EGFR 在 ADPKD 早期無(wú)顯著改變，但在中晚期是反映疾病進(jìn)展的重要指標(biāo)。使用酶法檢測(cè)血清肌酐，根據(jù)血肌酐值應(yīng)用慢性腎臟病流行病學(xué)協(xié)作（CKD-EPI）公式計(jì)算 eGFR。對(duì)于高齡、營(yíng)養(yǎng)不良、肌肉含量少及肝功能障礙者，以血肌酐估算的 eGFR 對(duì) ADPKD 分期不夠準(zhǔn)確，建議加測(cè)胱抑素 C，并采用含血肌酐和胱抑素 C 值的 CKD-EPI 公式計(jì)算 eGFR。（Ⅱb）

對(duì)于不具備腎臟體積測(cè)量條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)或患者，可結(jié)合患者年齡、eGFR 水平及下降速度進(jìn)行評(píng)估。（Ⅱb）

治療劑量與調(diào)整

1. 為持續(xù)抑制血管加壓素在腎臟的活性，同時(shí)避免產(chǎn)生夜尿過(guò)多的不良反應(yīng)，建議將[[托伐普坦]]分兩次服用，早晚各服用一次，間隔 8 h。（Ⅰa）

2. 推薦[[托伐普坦]]起始劑量15 mg/15 mg（早晨 15 mg，下午 15 mg），個(gè)別可酌情下午 7.5 mg 起始。隨后根據(jù)耐受情況每 1~2 周增加 15 mg，逐步增加劑量到 60 mg/30 mg 或 90 mg/30 mg，或直到晨尿滲透濃度≤280 mmol/L，見(jiàn)圖 3。不建議日使用劑量超過(guò) 120 mg。（Ⅰa）

==伐普坦治療快速進(jìn)展型常染色體顯性多囊腎病（ADPKD）流程[8]==

1. 停止治療： 患者開(kāi)始維持性腎臟替代治療時(shí)停用[[托伐普坦]]。（Ⅰa）

不良反應(yīng)與監(jiān)測(cè)

一、肝臟損害的監(jiān)測(cè)與處理

1. 使用[[托伐普坦]]治療的 ADPKD 患者，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能指標(biāo)，其監(jiān)測(cè)頻率為起始治療后第 2 周和第 4 周各 1 次，此后每個(gè)月 1 次，治療 18 個(gè)月后，每 3 個(gè)月 1 次[44]，見(jiàn)圖 3。每次增加劑量 1 周后復(fù)查肝功能指標(biāo)[8]。（Ⅰa）

2. 當(dāng)患者出現(xiàn)肝臟損傷癥狀及體征（疲勞、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、黃疸、發(fā)熱和皮疹等），或谷丙轉(zhuǎn)氨酶/谷草轉(zhuǎn)氨酶（ALT/AST）升高超過(guò)正常上限 2 倍（或升高超過(guò)基線值 2 倍）時(shí)，應(yīng)立即停用[[托伐普坦]]，并在 48~72 h 內(nèi)重新檢測(cè) ALT、AST、堿性磷酸酶和總膽紅素水平，同時(shí)排除導(dǎo)致肝酶升高的其他因素[8]。（Ⅰa）

3. 若肝酶恢復(fù)正常，可在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能情況下（每周 1 次，監(jiān)測(cè) 1 個(gè)月，保持 ALT/AST 水平在正常上限 2 倍以下），再次啟動(dòng)[[托伐普坦]]治療。確因[[托伐普坦]]導(dǎo)致肝臟損傷癥狀和體征，或 ALT/AST 超過(guò)正常上限 3 倍時(shí)（除外其他病因），不應(yīng)重啟[[托伐普坦]]治療[44]。（Ⅰa）

4. 若停用[[托伐普坦]]后肝功能異常持續(xù)存在，應(yīng)咨詢消化專科醫(yī)師進(jìn)一步處理。對(duì)[[托伐普坦]]引起的肝臟損傷應(yīng)進(jìn)行持續(xù)隨訪，直到異常指標(biāo)回到正常水平或基線水平為止，見(jiàn)圖 4。（Ⅰa）

==圖 4 [[托伐普坦]]導(dǎo)致肝損傷處理流程[8]==

二、預(yù)防和監(jiān)測(cè)利水相關(guān)不良反應(yīng)及并發(fā)癥

1. 第一次給予[[托伐普坦]]治療的時(shí)間應(yīng)選擇在非工作日，以便能及時(shí)處理利水帶來(lái)的各種不適。適當(dāng)減少蛋白質(zhì)和鈉鹽攝入，可減輕利水引起的不適。大多數(shù)患者治療數(shù)天或數(shù)周后，可逐步適應(yīng)。（Ⅱb）

2. 接受[[托伐普坦]]治療的患者，**每天飲水量至少 3 L，睡前再飲水 300 ml 以上，每次夜尿后，需再飲水一次，**避免使用高糖或高脂肪液體。每天監(jiān)測(cè)體重，一周內(nèi)體重變化超過(guò) 3%時(shí)，應(yīng)及時(shí)與醫(yī)師溝通。（Ⅰb）

3. 當(dāng)出現(xiàn)脫水，影響水化效果疾病（食物中毒、胃腸炎等），非顯性失水增多（環(huán)境溫度高、室外活動(dòng)等），飲水受到限制（旅行、工作等）時(shí)，應(yīng)及時(shí)停用[[托伐普坦]]，并設(shè)法增加水分?jǐn)z入。擇期手術(shù)前 24~48 h，應(yīng)停用[[托伐普坦]]，直到可獲得充分水化治療為止。（Ⅰb）

4. [[托伐普坦]]拮抗抗利尿激素作用[45?-47]，引起利水，導(dǎo)致多尿和尿頻，需預(yù)防高鈉血癥，控制血鈉濃度在 135~143 mmol/L 之間，確保充分水化治療，檢測(cè)血鈉頻率與肝功能監(jiān)測(cè)一致。（Ⅰa）

5. [[托伐普坦]]治療患者會(huì)出現(xiàn)輕度 eGFR 下降，停藥后可恢復(fù)。當(dāng) eGFR 較基線水平下降 5%-10%時(shí)，除保證足夠水化治療外，不需要特殊處理；eGFR 較基線水平下降 10%~20%時(shí)，可繼續(xù)觀察，或酌情減量使用[[托伐普坦]]；當(dāng) eGFR 較基線水平下降>20%時(shí)，應(yīng)減量使用，或直接停藥一段時(shí)間后再給予低劑量[[托伐普坦]]治療；eGFR 監(jiān)測(cè)頻率與肝功能監(jiān)測(cè)頻率一致[8]。（Ⅱc）

6. [[托伐普坦]]可引起血尿酸濃度升高，當(dāng)血尿酸>595 μmol/L，建議使用降尿酸藥物，以降低痛風(fēng)發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)[48]。（Ⅰb）

7. 推薦定期監(jiān)測(cè)血壓，必要時(shí)按需調(diào)整降壓藥物劑量[41]。（Ⅱb）