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血小板的激活與聚集在動脈粥樣硬化血栓形成的發生發展過程中具有重要作用，因此抗血小板是治療冠心病的關鍵。 血小板環氧化酶（COX）?1抑制劑：阿司匹林通過不可逆地抑制COX?1從而阻止血栓素A2的合成及釋放，抑制血小板聚集；吲哚布芬可逆性地抑制COX?1，對前列腺素抑制率較低，胃腸道反應較小、出血風險較低，可考慮作為出血及胃潰瘍風險高等阿司匹林不耐受患者的替代治療。 P2Y12受體抑制劑：二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）是血小板活化與聚集過程中的重要激動劑，P2Y12受體抑制劑能夠阻礙 ADP 與血小板表面受體結合，有效地減弱ADP的級聯反應，降低血小板聚集效應。目前國內常用的P2Y12受體抑制劑主要為氯吡格雷和替格瑞洛。 氯吡格雷為前體藥物，肝臟細胞色素P450酶代謝活化后，與P2Y12受體不可逆地結合，減少ADP介導的血小板激活和聚集。負荷劑量需6~8 h達到最大抑制效果（600mg 負荷量于2~6h起效)，半衰期為6h。氯吡格雷聯合阿司匹林較單獨使用阿司匹林顯著減少急性心肌梗死患者的不良心血管事件，且大出血事件發生率無明顯增加。但氯吡格雷抗血小板療效的個體差異較大，部分患者表現出低反應或無反應（即氯吡格雷抵抗），該現象受細胞色素P450酶基因（如CYP2C19）多態性影響。氯吡格雷抵抗的患者服用常規劑量氯吡格雷無法達到預期的血小板抑制效果，與缺血事件風險增高相關。 替格瑞洛是一種能夠與P2Y12受體可逆性結合的活性藥，與氯吡格雷相比作用更強、起效更快。負荷劑量（180 mg）可在 30 min 內發揮顯著的抗血小板作用，半衰期約7h；療效不受CYP2C19基因多態性的影響。研究顯示CYP2C19功能缺失等位基因攜帶者應用替格瑞洛在預防缺血終點事件方面比氯吡格雷更有效，且兩組大出血發生率相似。PLATO 研究納入來自多中心的多種臨床類型的ACS患者（n=18 624），對替格瑞洛或氯吡格雷聯合阿司匹林抗血小板治療進行了比較，發現替格瑞洛較氯吡格雷能進一步改善ACS患者的預后，顯著降低主要不良心血管事件，且安全性良好，不增加PLATO 定義的主要出血風險。替格瑞洛的主要副作用包括呼吸困難、心動過緩、血清肌酐和尿酸水平升高等，可能與其抑制紅細胞對腺苷的攝取有關。上述副作用不致引起嚴重的臨床后果，但對治療依從性有一定影響。來自我國的經驗表明，在出血風險較高的特殊人群中，采用<90 mg每天2次（bid）的小劑量替格瑞洛方案可能具有較好的效益?風險比，但還需更多臨床證據。 （三）DAPT期間減少出血的關鍵措施  1. 停用P2Y12受體抑制劑（阿司匹林單藥治療） 低缺血風險患者中，3個月DAPT不劣于12個月DAPT；且高出血風險患者中長期DAPT會使主要出血風險增高3倍，紅細胞輸注風險增高5倍。因此，高出血風險的冠心病患者可考慮縮短DAPT療程。 PCI類型對DAPT的影響：目前還沒有針對藥物涂層球囊治療或BRS置入后DAPT最佳持續時間的臨床研究；在支架內再狹窄治療患者中，研究藥物涂層球囊治療效果的大規模隨機試驗推薦DAPT療程在3~6個月之間；在對聚乳酸材料為基礎的BRS治療患者進行的最大規模RCT中，推薦DAPT至少12個月。 因此，對于需要進行抗血小板治療但出血風險高（尤其是胃腸道出血）或者有阿司匹林禁忌的患者，可考慮長期應用P2Y12受體抑制劑單藥治療。 2. 替格瑞洛轉換為氯吡格雷：在充分權衡患者的出血和缺血風險后，將替格瑞洛降級為氯吡格雷可能是合理的策略，尤其對于急性期后穩定的患者。TOPIC 研究入選646例接受PCI的ACS患者，經替格瑞洛或普拉格雷聯合阿司匹林治療1個月后隨機轉換為氯吡格雷聯合阿司匹林（轉換后未予氯吡格雷負荷量），與維持原治療方案相比，可降低患者的出血并發癥發生率且兩組的缺血事件發生風險差異無統計學意義。SWAP?4研究數據提示從替格瑞洛轉換為氯吡格雷之后會出現血小板高反應性，在替換時先使用 氯吡格雷負荷劑量（600 mg）可以減輕血小板高反應性。考慮到替格瑞洛的半衰期及新的血小板釋放入血所需時間，建議在替格瑞洛末次給藥 24 h 后給予氯吡格雷負荷劑量300~600 mg。替格瑞洛與氯吡格雷之間的相互轉換建議見下圖。  圖1 冠心病患者中替格瑞洛與氯吡格雷間的相互轉換 冠心病是一個長期的過程，除了以血栓事件為主要臨床表現的急性期之外，冠心病進展過程中的其他階段均可視為 CCS，存在穩定型心絞痛和/或憋氣癥狀的可疑冠心病患者、ACS發作后無癥狀或癥狀穩定或近期血運重建的患者、確診冠心病或血運重建>1 年后的患者等都屬于 CCS。在 CCS 管理的整個過程中均應強調危險因素控制、生活方式調整、二級預防藥物治療及必要的血運重建，而抗血小板治療是CCS患者二級預防的基石之一，在預防缺血性事件中起著重要作用。對于有 ACS 發作史的患者，本共識將 ACS 后穩定 1 年以上定義為CCS。 （一）CCS 患者的抗栓治療原則：阿司匹林對動脈粥樣硬化血栓事件風險升高的心血管疾病患者具有保護作用；SCAD患者中，阿司匹林（75mg qd）較安慰劑降低約34%的心肌梗死及猝死發生率。薈萃分析顯示，單用阿司匹林或氯吡格雷治療的 SCAD 患者在全因死亡、MACE 和≥3 級 BARC出血事件的發生率上差異均無統計學意義。另有既往研究表明，氯吡格雷較阿司匹林降低了8.7%的缺血事件相對風險。 CHARISMA研究納入了15603 例有穩定血管疾病或有動脈粥樣硬化血栓形成風險的患者，結果表明氯吡格雷聯合阿司匹林在降低缺血風險方面并不比阿司匹林單獨治療有效；因此不推薦DAPT用于單純藥物治療（無PCI病史）且無心肌梗死病史的SCAD患者。 DAPT研究表明，接受PCI的患者延長DAPT超過12個月可降低缺血事件發生率和支架血栓形成風險，但對死亡率無益處，并以增加出血為代價；延長DAPT的臨床獲益在心肌梗死患者中更顯著。 心肌梗死病史1年以上且伴高缺血風險的患者建議延長使用 DAPT（替格瑞洛60 mgbid聯合阿司匹林），最長至36個月。 穩性動脈粥樣硬化性血管疾病患者結果表明，利伐沙班聯合阿司匹林組主要終點（心血管死亡、心肌梗死或卒中）風險顯著低于阿司匹林單藥治療組（4.1%比5.4%，P<0.001），主要出血事件風險增加（3.1%比1.9%，P<0.001），但兩組顱內或致命性出血風險差異無統計學意義。  無血運重建史的CCS患者接受冠狀動脈造影或 PCI術前啟用 P2Y12受體抑制劑時機的相關證據有限。既往研究表明，在冠狀動脈造影后PCI術前使用氯吡格雷治療相較于冠狀動脈造影前使用是安全的。另有藥物動力學研究支持替格瑞洛在計劃行擇期 PCI 且支架血栓形成風險高的CCS患者中應用，術前2h給予負荷劑量的替格瑞洛能夠有效抑制血小板活性，但其相較氯吡格雷術前應用的有效性及安全性仍在探索中。 前述探討DAPT療程的部分研究肯定了氯吡格雷聯合阿司匹林治療在CCS患者中的療效，推薦氯吡格雷聯合阿司匹林作為大部分CCS接受PCI患者的治療策略。替格瑞洛在CCS患者中應用的藥代動力學研究顯示，與高負荷劑量氯吡格雷相比，替格瑞洛具有更快、更強的血小板抑制作用，因此，對于某些需要從更強的抗血小板治療中獲益的CCS患者，例如復雜 PCI 患者（左主干置入支架、慢性完全閉塞病變、分叉病變）或氯吡格雷治療時發生過支架內血栓形成的患者，可考慮使用替格瑞洛聯合阿司匹林治療。接受 PCI的CCS患者的抗血小板治療建議，見表3。 表3 接受PCI的CCS患者的抗血小板用藥建議  多個比較DAPT療程的RCT均表明6個月DAPT不劣于12個月DAPT，且主要研究終點在患者臨床類型方面（ACS或CCS）無明顯差異。并且，考慮到 CCS患者30d內死亡率和支架血栓形成率較ACS患者低，因此推薦CCS患者PCI術后DAPT療程為6個月。  注：PCI為經皮冠狀動脈介入治療，CCS為慢性冠狀動脈綜合征，DAPT為雙聯抗血小板治療，DES為藥物洗脫支架，BRS為生物可吸收支架，ARC?HBR 為學術研究聯合會高出血風險工作組，bid為每天2次 ACS 指冠狀動脈內不穩定的粥樣硬化斑塊破裂或糜爛繼發新鮮血栓形成所導致的心臟急性缺血綜合征，涵蓋了STEMI、非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）和不穩定性心絞痛（unstability angina pectoris，UA），其中NSTEMI與UA合稱NSTE?ACS。抗血小板、抗缺血治療等是ACS患者的基本治療。 關于ACS患者的DAPT，既往已有大量研究對其進行了探討，但大多集中于PCI術后患者，對于非血運重建的ACS患者，相關的RCT證據并不多。CURE 研究中研究結果顯示阿司匹林聯合氯吡格雷治療較阿司匹林單獨治療的患者MACE發生率低（9.3%比11.4%，RR=0.80）。PLATO 研究的3 948 例未接受血運重建的患者中，替格瑞洛療效同樣優于氯吡格雷。因此，無論ACS患者是否有血運重建史，其接受長期DAPT的獲益是一致的。  多個RCT及非隨機研究均證實了ACS患者PCI術前使用氯吡格雷的安全性及臨床獲益，術前負荷劑量600mg氯吡格雷與300mg 相比可降低患者術后冠狀動脈事件。PLATO研究侵入性治療亞組中，所有患者在接受PCI前均服用了替格瑞洛或氯吡格雷，最終替格瑞洛組術后1年的 MACE 發生率低于氯吡格雷組（9.0%比10.7%，HR=0.84，P=0.002 5），且主要出血風險無差異。因此，術前短時間內需要使用 P2Y12受體抑制劑預治療時，應選用起效迅速、作用較強的P2Y12受體抑制劑。 目前對NSTE?ACS 患者是否接受P2Y12抑制劑預治療（指接受冠狀動脈造影前且冠狀動脈解剖未知時給予的治療）還存在較大爭議。ACCOAST 隨機對照研究及近期一項真實世界研究表明，接受PCI的NSTE?ACS患者中，使用 P2Y12受體抑制劑預治療不但沒有改善臨床結局，反而增加出血風險。此外，常規 P2Y12抑制劑預治療不利于合并主動脈夾層、顱內出血并發癥的患者，對于可能行緊急CABG手術的患者，也可能導致其手術延遲或增加出血風險。基于上述證據，考慮到新型P2Y12抑制劑可在診斷性冠狀動脈造影后給藥且起效迅速，歐美指南不推薦在擬行緊急 PCI且冠狀動脈解剖未明確的患者中給予 P2Y12抑制劑預治療。但考慮到目前缺乏中國相關證據，并且中國NSTE?ACS 患者接受CABG幾率較少，故建議結合患者缺血急緩程度，在排除主動脈夾層/腦出血等合并疾病后，對低危出血風險患者可以考慮盡早給予替格瑞洛預治療。 PLATO 研究侵入性治療亞組分析顯示，與氯吡格雷相比，圍術期替格瑞洛治療患者的MACE發生率更低，支架內血栓形成率也更低，而出血風險無明顯差異；并且無論是否攜帶CYP2C19功能缺失等位基因，替格瑞洛在ACS患者中的療效均優于氯吡格雷。 表6 ACS接受PCI患者抗血小板治療建議  12個月療程的 DAPT 近十余年以來一直都是ACS患者PCI術后標準抗血小板治療的療程 ，2017 年ESC DAPT指南及2018年ESC血運重建指南均推薦ACS患者PCI術后使用阿司匹林聯合一種P2Y12受體抑制劑治療至少12個月。但不同患者的具體療程應根據其缺血、出血風險評分進行個體化調整，具體可參考表7。  注：PCI 為經皮冠狀動脈介入治療，ACS 為急性冠狀動脈綜合征，DAPT為雙聯抗血小板治療，ARC?HBR為學術研究聯合會高出血風險工作組，BRS為生物可吸收支架，bid為每天2次本共識同意2020年ESC指南的觀點：在所有ACS 患者中均應采用DAPT，而與血運重建策略無關；這也適用于接受CABG和其他心臟外科手術的患者。結果表明，無論患者行 PCI 還是CABG治療，DAPT對ACS患者的療效是一致的。因此，建議在CABG術后認為安全的情況下盡快重新啟動 DAPT，需服用 OAC 的患者除外（目前尚無CABG 術后三聯抗栓治療的安全性數據）。對于冠狀動脈支架置入術后正在接受 DAPT、計劃接受CABG 的患者，建議心臟內外科聯合評估個體出血和缺血風險，并指導CABG的時間安排以及抗栓治療。緊急CABG無需考慮抗血小板治療方案；若行非緊急 CABG，建議在整個圍手術期間繼續以較低的日劑量方案進行阿司匹林治療，至少在術前3d停用替格瑞洛、5d停用氯吡格雷。CABG 后恢復DAPT的最佳時機尚不清楚，但在近期未置入支架的患者中，CABG術后24~96 h內重啟DAPT是合理的。 抗凝、抗血小板治療是溶栓的基礎，特別是應用第三代特異性纖溶酶原激活物溶栓時應在有效的抗凝、抗血小板治療基礎上進行，溶栓后應繼續堅持DAPT。在阿司匹林和溶栓治療基礎上聯合氯吡格雷可顯著增加梗死相關血管的再通率并降低MACE風險；溶栓患者（包括>70 歲）接受阿司匹林聯合氯吡格雷治療后生存獲益較阿司匹林單藥治療明顯改善，且出血風險未增加。TREAT研究納入3 799 例年齡<75 歲的接受溶栓治療的 STEMI患者，在靜脈溶栓后24h內隨機接受替格瑞洛180 mg或氯吡格雷 300 mg負荷劑量后分別以常規維持劑量繼續治療，結果表明30 d內替格瑞洛組患者大出血發生風險非劣于氯吡格雷組；12 個月結果表明，替格瑞洛與氯吡格雷相比并未減少心血管缺血事件，兩組 TIMI 主要出血事件發生率也無顯著差異。STEMI 接受溶栓治療患者的 DAPT建議見表8。  注：STEMI為 ST段抬高型心肌梗死，DAPT 為雙聯抗血小板治療，qd為每天1次，PCI為經皮冠狀動脈介入治療，bid為每天2次
圖2 心內科冠心病患者的雙聯抗血小板治療實施流程圖 對于抗血小板治療中發生出血的患者，應權衡患者的出血和缺血風險，并重新評估DAPT的類型、劑量和持續時間，采取相關治療措施或調整DAPT方案，包括縮短DAPT時長或使用單一抗血小板藥物治療，優先選擇P2Y12受體抑制劑（尤其是上消化道出血患者），以及將強效P2Y12受體抑制劑改成氯吡格雷。 一旦病情穩定后，在確保安全的情況下應盡快恢復抗血小板治療，一般3~5d后恢復P2Y12受體抑制劑，5~7d 后恢復阿司匹林；若 ACS 患者血小板計數低于 30×109/L，不建議繼續抗血小板治療，應該積極糾正原發疾病后再評估抗血小板治療的療效和安全性。 對于血栓形成風險高或極高的患者（如ACS或置入支架后30d 內）發生出血時，建議繼續使用低劑量的阿司匹林維持抗栓，待出血穩定后再重新加用 P2Y12受體抑制劑；對于中等血栓形成風險的患者（如ACS或新一代 DES?PCI 術后 1~12 個月），建議控制出血后盡快（最好3 d內）重新給予低劑量阿司匹林，權衡缺血出血風險后再重啟 P2Y12受體抑制劑。 行 PCI 及接受 DAPT 的患者，如術后3個月內發生出血，建議出血停止后重啟 DAPT療程不超過3個月，其后改為單一抗血小板藥物；如術后3個月以上發生出血，建議降低抗栓強度，給予一種抗血小板藥物（阿司匹林或氯吡格雷）。  圖3 合用或未合用OAC患者接受DAPT治療期間發生出血的推薦處理措施 |
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