【原】幾丁寡糖在治療動脈粥樣硬化中的作用及潛在治療機制研究進展

摘要]幾丁寡糖作為一種具有多種生物活性的天然產物，在動脈粥樣硬化的預防和治療中展現顯著潛力。幾丁寡糖通過多種機制發揮作用，包括抗氧化、抗炎和調節血脂。幾丁寡糖可增強細胞內抗氧化酶的活性，清除自由基，減輕內膜層的氧化損傷，從而降低斑塊形成風險。幾丁寡糖可通過抑制核因子 κB 信號通路，減少促炎因子產生，調節免疫細胞功能，促進巨噬細胞向 M2 型轉化，從而減輕炎癥反應。幾丁寡糖在調節血脂方面發揮重要作用，可減少膽固醇的吸收，改善血脂異常，降低低密度脂蛋白膽固醇水平，從而降低心血管事件的風險?？傊?，幾丁寡糖通過多重機制在動脈粥樣硬化的發生和發展中發揮重要作用，為改善血管健康和降低心血管事件風險提供新的治療思路。

[關鍵詞]幾丁寡糖；動脈粥樣硬化；炎癥；氧化應激；脂質代謝；內皮損傷

[中圖分類號] R541 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2024）10（b）-0087-05

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.2024.29.17

Research progress on the role and potential therapeutic mechanism of chitosan oligosaccharide in the treatment of atherosclerosis

ZHANG Jing GAO Shang YANG Xi School of Basic Medicine, Inner Mongolia Medical University, Inner Mongolia Autonomous Region, Hohhot 010110, China

[Abstract] Chitosan oligosaccharide, as a natural product with various biological activities, shows significant potential in the prevention and treatment of atherosclerosis. Chitosan oligosaccharide exerts its effects through various mechanisms, including antioxidant, anti-inflammatory, and lipid regulation. Chitosan oligosaccharide can enhance the activity of intracellular antioxidant enzymes, eliminate free radicals, alleviate oxidative damage to the inner membrane layer, and thereby reduce the risk of plaque formation. Chitosan oligosaccharide can alleviate inflammation by inhibiting the nuclear factor kappa B signaling pathway, reducing the production of pro-inflammatory factors, regulating immune cell function, and promoting macrophage transformation to M2 type. Chitosan oligosaccharide plays an important role in regulating blood lipids, reducing cholesterol absorption, improving lipid abnormalities, lowering low-density lipoprotein cholesterol levels, and thus reducing the risk of cardiovascular events. In conclusion, chitosan oligosaccharide plays an important role in the occurrence and development of atherosclerosis through multiple mechanisms, providing new therapeutic ideas for improving vascular health and reducing the risk of cardiovascular events.

[Key words] Chitosan oligosaccharide; Atherosclerosis; Inflammation; Oxidative stress; Lipid metabolism; Endothelial injury

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是一種在動脈內膜累積脂質和纖維組織導致的慢性炎癥性疾病，粥樣斑塊的形成、發展是多種因素共同作用的結果，是心腦血管疾病的重要病理基礎[1-2]。該過程可持續幾十年，直至 AS 病變，通過血液流動的物理力量被破壞，深動脈壁成分暴露于流動的血液中，導致血栓形成和靶器官（如心臟和大腦）血供受損[3]。AS 引起的心腦功能障礙通常表現為冠心病和腦血管病[4]。目前，AS 在現代社會的死亡率和發病率持續上升[5]。近些年研究者對幾丁寡糖的功能特性進行探索，獲取大量有效數據，幾丁寡糖通過多種機制發揮抗 AS 作用，包括抗氧化、抗炎和調節血脂等。幾丁寡糖不僅具有優異的水溶性、生物降解性和生物相容性，還展現抗炎、抗菌、免疫調節和神經保護等多種生物活性[6]。1 幾丁寡糖的基本特性幾丁寡糖是 D- 氨基葡萄糖殘基通過 β-1，4-糖苷鍵連接而成的低聚體，是甲殼素或殼聚糖通過化學或酶解制備的降解產物。幾丁寡糖通常被定義為脫乙酰度＞90%，低聚合度＜20，平均分子量＜3.9 kD 的聚合物或低聚物，其水解可通過化學或酶的方法進行，其中酸或氧化劑的化學水解常用于幾丁寡糖的工業生產，而酶法水解作為一種環保技術，可在適當條件下生產安全且具有生物活性的幾丁寡糖[7]。幾丁寡糖已被證實具有多種生物活性，如抗氧化、抗炎、抗菌、抗癌、調節血脂及改善腸道菌群等[7]。 2 AS AS 是由高脂血癥等因素引起的內膜層損傷，與前蛋白轉換酶枯草溶菌素 9 （proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）相關的家族性頑固高脂血癥是重要原因之一[8]。AS 的起始階段通常由內皮細胞損傷引發，該損傷可能由多種因素造成，包括高血壓、高血脂、吸煙和糖尿病等[9]。損傷后，內膜易被血液中的物質滲透，從而促進血液中的低密度脂蛋白膽固醇滲透并氧化，形成氧化型低密度脂蛋白，這些氧化的脂質可引起炎癥反應，并在動脈壁內膜層積累[9]。該過程還有部分免疫細胞參與，如巨噬細胞和 T 淋巴細胞，被引導至病變部位，發生炎癥損傷。這些免疫細胞吞噬氧化脂質，形成“泡沫細胞”，進一步加重局部炎癥反應，并增加斑塊體積[10]。在炎癥環境中，平滑肌細胞從血管中層遷移至內膜，并開始增殖。這些細胞合成并分泌細胞外基質成分，形成纖維帽，逐漸演變為 AS 斑塊，這些斑塊可能包含膠原纖維和鈣鹽[5]。一些斑塊可能相對穩定，但也可能發生破裂[11]。斑塊破裂可導致血栓形成，阻塞動脈，從而引發心腦血管事件[12]。 Tang 等[13]研究發現，腸道微生物群可能是 AS 的重要參與者。微生物的代謝物（膽汁酸、三甲胺 N- 氧化物和短鏈脂肪酸）參與膽固醇穩態，提示其在 AS 的發病中發揮作用[14]。調節腸道微生物菌群改善該過程是一種新穎的治療思路。 3 幾丁寡糖對 AS 的治療作用及潛在治療作用 3.1 幾丁寡糖通過改善氧化應激預防或治療 AS 研究發現，在 AS 病變中發生氧化修飾，包括氧化型低密度脂蛋白致 AS 活性，病程中細胞內活性氧和活性氮的產生增加，以及氧化過程在血管舒張功能和斑塊破壞的影響[15]。Qiao 等[16]研究顯示，幾丁寡糖可緩解脂多糖致膿毒癥小鼠臟器中谷胱甘肽和過氧化氫酶活性的降低及丙二醛水平的升高。Qu 等[17]研究發現，飼喂含有 0.5%幾丁寡糖的高脂肪日糧可顯著提高小鼠胃、肝、血清中超氧化物歧化酶和過氧化氫酶及谷胱甘肽過氧化物酶的活性。Liu 等[18]研究顯示，補充幾丁寡糖可提高超氧化物歧化酶活性，減少脂質過氧化產物，有助于緩解高脂肪日糧 / 鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠肝臟中葡萄糖代謝異常。Qu 等[17]應用 DPPH 法、超氧陰離子自由基清除法和羥基自由基清除法進行體外實驗，幾丁寡糖具有濃度相關的抗氧化活性和自由基清除活性，當幾丁寡糖濃度升高時，自由基清除活性得到改善。幾丁寡糖可通過調節細胞內抗氧化信號通路，如核轉錄因子紅系 2 相關因子 2 信號通路，促進抗氧化基因的表達，增強細胞的抗氧化防御能力[19]。上述研究提示，幾丁寡糖可通過恢復抗氧化酶活性、清除自由基及調節抗氧化信號通路發揮抗氧化作用，這些機制不僅有助于減輕內膜層的損傷，還進一步增強細胞抵御氧化損傷的能力，以降低斑塊的形成和發展。這種抗氧化作用為 AS 的治療提供新思路，提示幾丁寡糖在改善血管健康和降低心血管事件風險方面具有潛在的臨床應用價值。 3.2 幾丁寡糖通過發揮抗炎作用預防或治療 AS 3.2.1 抗炎機制概述幾丁寡糖在預防和治療 AS 中發揮重要的抗炎作用。幾丁寡糖可通過抑制促炎因子產生及調節免疫細胞功能，顯著降低炎癥反應。該抗炎作用主要體現在抑制核因子 κB 信號通路的激活，從而減少炎癥介質的生成和釋放。 3.2.2 抑制核因子 κB 信號通路核因子 κB 是調控炎癥反應的關鍵轉錄因子之一，參與多種炎癥細胞因子和黏附分子的表達調控。

研究發現，幾丁寡糖可抑制核因子 κB 的激活和核轉移，從而減弱相應的炎癥反應[1]。該抑制可通過抑制 c-Jun 氨基端激酶 1/2、防止抑制性 κB 降解或減少 O- 葡萄糖基轉移酶依賴性核因子 κB 的糖基化修飾實現，其在葡聚糖硫酸鈉誘導的炎癥性腸病小鼠模型有效，以 10～20 mg/（kg·d）的劑量口服幾丁寡糖可通過抑制核因子 κB 信號通路和降低結腸組織中腫瘤壞死因子-α 和白細胞介素-6 水平改善炎癥性腸病[1]；在另一個葡聚糖硫酸鈉誘導的小鼠模型中，殼聚糖和幾丁寡糖治療可緩解潰瘍性結腸炎引起的炎癥?？寡鬃饔玫奶卣髟谟诳寡装准毎樗?-10 水平升高，促炎因子包括白細胞介素 -1β、白細胞介素6、腫瘤壞死因子-α、髓過氧化物酶和誘導型一氧化氮合酶水平降低，并抑制 Toll 樣受體（Toll-like receptor，TLR）4/ 核因子 κB/ 促分裂原活化的蛋白質激酶信號通路[20]。在脂多糖刺激的RAW264.7 細胞中，幾丁寡糖通過核轉錄因子紅系 2 相關因子 2/促分裂原活化的蛋白質激酶介導的血紅素加氧酶 1 誘導緩解炎癥反應[21]。研究顯示，幾丁寡糖通過抑制核因子 κB 信號通路，在體外阻止脂多糖刺激巨噬細胞中白細胞介素-6 和一氧化氮產生，從而抑制炎癥反應[22-23]。 3.2.3 影響炎癥因子的生成和釋放幾丁寡糖可減少腫瘤壞死因子-α、C 反應蛋白、白細胞介素-6、白細胞介素-8、白細胞介素 -1β 及單核細胞趨化蛋白 1 炎癥介質的生成和釋放，同時上調抑炎因子白細胞介素-10、誘導型一氧化氮合酶和環氧合酶 2 表達，從而減輕炎癥反應[24]。幾丁寡糖還可調節 TLR 信號通路，特別是 TLR4信號通路，發揮抗炎作用，通過調節 TLR4 表達和/或其下游信號分子的活性，幾丁寡糖可減少促炎性細胞因子的產生[23]。 3.2.4 促進巨噬細胞向 M2 型轉化幾丁寡糖可調節免疫細胞的功能，包括促進巨噬細胞向 M2 型轉化，M2 型巨噬細胞具有抗炎作用，有助于組織修復和炎癥消退[25]。研究顯示，通過口服幾丁寡糖可通過激活腺苷一磷酸活化蛋白激酶信號通路，從而減少高脂肪日糧喂養小鼠肝臟中的促炎性細胞因子、中性粒細胞浸潤和巨噬細胞極化[26]。此外，幾丁寡糖還可調節 T 細胞的響應，減少促炎型 T 細胞的活性[27]。綜上所述，幾丁寡糖通過多重抗炎機制顯著降低 AS 風險。其作用不僅體現在直接抑制炎癥反應，還包括許多間接性調節。該發現為幾丁寡糖在心血管疾病的預防與治療中提供新思路。 3.3 幾丁寡糖通過調節血脂預防或治療 AS 幾丁寡糖在調節血脂方面發揮重要作用，為預防和治療 AS 提供有效策略。幾丁寡糖通過多種機制減少體內膽固醇的吸收，改善血脂異常，降低 AS 風險。

低密度脂蛋白受體在肝臟中負責清除血液中低密度脂蛋白膽固醇，而 PCSK9 是一種蛋白酶，可降低肝細胞表面的低密度脂蛋白受體數量，導致血液中低密度脂蛋白膽固醇水平升高[28]。臨床研究顯示，抑制 PCSK9 可有效降低低密度脂蛋白膽固醇水平，并減少心血管事件發生[29]。最近研究發現，PCSK9 由血管內皮細胞、平滑肌細胞和巨噬細胞分泌[28]。PCSK9 誘導巨噬細胞、肝細胞和各種組織中促炎性細胞因子的分泌[30]。PCSK9 調節 TLR4 表達、核因子 κB 激活及細胞凋亡和自噬，其還以相互促進的方式與氧化低密度脂蛋白受體 -1 相互作用[28]。研究提示，PCSK9 與炎癥密切相關，對 AS 及其主要后果——心肌缺血，產生影響[29]。Yang 等[31]研究顯示，幾丁寡糖可抑制肝細胞中 PCSK9 基因表達，上調低密度脂蛋白受體表達并促進其轉運，使其在細胞表面增加，從而提高對低密度脂蛋白膽固醇的清除效率。載脂蛋白 B 是低密度脂蛋白的主要蛋白成分，與心血管疾病風險增加有關。幾丁寡糖通過降低載脂蛋白 B 水平，減少 AS 斑塊的形成風險[32]。載脂蛋白 A1 是高密度脂蛋白的主要蛋白成分，與心血管保護作用有關。升高載脂蛋白 A1 與載脂蛋白 B 比率可提高對心血管疾病的保護[32]。幾丁寡糖可促進脂肪酸的 β 氧化，加速脂肪分解和能量產生，從而降低體內脂肪積累和血液中甘油三酯水平[33]。研究顯示，腸道菌群通過影響膽汁酸代謝和微生物產物生成，從而改變血脂組成[34-35]。Vourakis 等[34]研究發現，部分益生菌可降低膽固醇水平，并最終降低 AS 的發病率。作為一種非消化性多糖，幾丁寡糖可促進腸道益生菌的生長，如雙歧桿菌和乳酸菌等[36-37]。幾丁寡糖通過調節腸道菌群組成，改善腸道屏障功能和減少炎癥介質產生，從而間接發揮抗炎作用[37]。自 2002 年起，Lee 等[38]已在體外研究證實幾丁寡糖的益生元活性。聚糖螯合鋅的施用可增加回腸消化中乳酸菌的豐度，并顯著降低鏈球菌、產志賀毒素大腸埃希菌、放線桿菌和狹義梭菌 6 的豐度，提示幾丁寡糖可調節腸道菌群的組成并維持腸道功能[39]。通過增加抗肥胖相關菌種（如鱗氏梭菌）的數量及顯著減少乳酸梭菌和結腸梭菌，進一步表明其有效性與補充幾丁寡糖改善腸道菌群有關。綜上所述，幾丁寡糖通過上調低密度脂蛋白受體的表達和功能及改善腸道菌群，可顯著調節血脂水平，為 AS 的預防和治療提供新思路。未來研究應進一步探討幾丁寡糖在臨床應用中的有效性及其在心血管健康管理中的潛在作用。3.4 幾丁寡糖通過減少內皮細胞損傷預防或治療 AS Peng 等[40]研究提出，通過激活哺乳動物西羅莫司靶蛋白保護內皮細胞，有望成為預防或治療 AS 等心血管疾病的新策略。幾丁寡糖可顯著上調 TLR4、TLR5 和甘露糖受體等膜受體的表達，并顯著抑制核因子 κB 抑制因子和 c-Jun 氨基端激酶等幾種重要蛋白的磷酸化，從而誘導人臍靜脈內皮細胞自噬[24，41]。然而，在應用哺乳動物西羅莫司靶蛋白的激活劑（3- 羥基丁酸二醇）時，不影響巨噬細胞系 RAW246.7 和載脂蛋白 E-/- 小鼠血管平滑肌細胞中哺乳動物西羅莫司靶蛋白和自噬的活性，但可抑制斑塊內皮細胞死亡，并限制小鼠 AS 的發展。血管內皮細胞上的黏附分子，如血管細胞黏附分子 1 和細胞間黏附分子 1 在炎癥細胞的吸附和遷移中起重要作用[42]。幾丁寡糖可減少這些黏附分子的表達，從而抑制炎癥細胞向血管壁的遷移和浸潤[42]。一氧化氮是一種重要的血管舒張因子，可幫助血管擴張，改善血流。幾丁寡糖可刺激細胞產生一氧化氮合酶，從而增加一氧化氮的生成[42]。然而，Kong 等[41]研究早在 2008 年已證實，一氧化氮合酶可促進血管舒張。此外，炎癥反應是導致血管內皮功能受損的重要因素之一。幾丁寡糖具有抗炎作用，可減少炎癥介質生成，降低炎癥反應，從而保護血管內皮細胞，改善血管內皮功能，從而減輕 AS 的發病。 4 小結本文探討幾丁寡糖在 AS 防治中的獨特作用，強調其通過多重機制對 AS 的影響。幾丁寡糖不僅具有顯著的抗氧化和抗炎活性，有效降低細胞內活性氧水平，減輕氧化應激對血管的損害，還通過抑制氧化型低密度脂蛋白的生成，減緩斑塊的形成和進展。此外，幾丁寡糖通過調節免疫反應，降低促炎性細胞因子的分泌，促進巨噬細胞向抗炎表型轉化，從而改善局部炎癥環境。在調節血脂方面，幾丁寡糖通過抑制 PCSK9 基因表達，促進低密度脂蛋白受體上調，顯著降低血液中低密度脂蛋白膽固醇水平，從而降低 AS 斑塊的形成風險。重要的是，幾丁寡糖還通過改善內皮細胞功能，保護內皮細胞免受損傷，維護血管健康，進一步降低心血管事件的發生風險。綜上所述，幾丁寡糖作為一種具有多重生物活性的天然產物，在 AS 的防治中展現獨特的優勢。本文研究為幾丁寡糖在心血管健康管理中的應用提供新思路，未來研究應進一步探索其在臨床中的有效性和安全性，以期為 AS 的治療提供更全面的解決方案。

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（轉載自：中國醫藥導報 2024 年 10 月第 21 卷第 29 期）