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近日，我國研究團隊在系統性紅斑狼瘡治療方面取得新進展。他們發現了一種神奇的納米“快遞員”，能精準地把藥物送到病變部位，為疾病的治療帶來新希望。 撰文丨杜珂倩（中山大學）、何冠濤（中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院）你是否聽說過系統性紅斑狼瘡（SLE）？這是一種由身體免疫系統“敵我不分”導致的復雜自身免疫性疾病。當疾病發作時，患者的免疫系統宛如一支失控的軍隊，錯誤地攻擊自己的組織和器官。這種攻擊可能波及皮膚、腎臟、關節等都多個部位，嚴重影響生活質量，甚至有致命危險。近日，我們團隊（中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院醫藥創新研究所巫林平研究員團隊）與中山大學附屬第三醫院林智明主任醫師團隊聯合發表最新成果，研究合成了一系列具有不同功能化學基團的樹枝狀類脂分子，并基于此構建和篩選獲得具有天然靶向巨噬細胞能力的脂質納米顆粒（LNP），進一步驗證了包載雷帕霉素的LNP可以有效地對系統性紅斑狼瘡（SLE）模型小鼠進行治療。這一發現就像找到了一種神奇的納米“快遞員”，能精準地把藥物送到病變部位，為系統性紅斑狼瘡的治療帶來新希望。我們身體里的免疫系統本是守護健康的“軍隊”，專門識別和消滅細菌、病毒等“敵人”。但在系統性紅斑狼瘡的患者體內，這支“軍隊”敵我不分，錯誤攻擊自身組織與器官，比如皮膚、腎臟、血管等，導致各種各樣的癥狀。臉上出現蝴蝶樣紅斑是系統性紅斑狼瘡典型的癥狀之一，這是因為皮膚受到了自身免疫系統的攻擊。更嚴重的是，大約50%的患者會出現狼瘡性腎炎，腎臟功能受到損害，表現為蛋白尿、血尿等，若不及時治療，可能會發展成腎衰竭。此外，患者還可能出現關節疼痛、疲勞、發熱等癥狀，生活被疾病籠罩。系統性紅斑狼瘡是累及全身多個臟器的自身免疫性疾病，其發病與免疫系統的異常密切相關。臨床表現多種多樣，包括腎炎、胸膜炎、心臟損傷、神經系統疾病、關節炎、光敏性、脫發、皮膚紅斑、雷諾癥狀、血液系統異常、發熱疲勞等。丨圖片來源：參考文獻[1]目前，系統性紅斑狼瘡的治療主要依靠激素和免疫抑制劑。這些藥物就像“廣譜抗生素”，雖然能抑制過度活躍的免疫系統，但也會不分青紅皂白地抑制正常的免疫功能，帶來一系列副作用——如增加感染風險、骨質疏松、血糖升高等。此外，口服藥物的生物利用度存在個體差異，長期使用還可能產生耐藥性，給系統性紅斑狼瘡的治療帶來風險和挑戰。面對系統性紅斑狼瘡的治療難題，我們團隊一直在思考：能不能設計一種“智能快遞員”，專門把藥物送到引起病變免疫細胞，從而減少對正常細胞的傷害？基于這一思路，我們成功研發出樹枝狀類脂的脂質納米顆粒（LNPs），能夠天然靶向巨噬細胞。這種納米“快遞員”的核心成分是一種叫做“樹枝狀類脂”的分子。它的結構就像一棵枝繁葉茂的樹，有一個核心“樹干”，周圍伸出許多“樹枝”。科學家們可以對這些“樹枝”進行修飾，賦予它們不同的功能。比如，在樹枝上加上氟原子（trifluorinated），就像給納米顆粒辦理了一張“VIP通行證”，能讓它更容易被巨噬細胞“接待”。為什么這種納米顆粒能精準靶向巨噬細胞呢？原因在于，巨噬細胞是免疫系統中的“巡邏兵”，負責吞噬和清除異物。而樹枝狀脂質納米顆粒的表面特性和電荷分布，讓它看起來像一種需要被吞噬的“異物”，從而被巨噬細胞高效攝取。特別是當納米顆粒表面帶有氟原子時，具有更強的親和性，就像給納米顆粒貼上“巨噬細胞專屬”的標簽。納米“快遞員”的另一個重要功能是裝載和釋放藥物。研究人員選擇了雷帕霉素（rapamycin）作為“貨物”，它是一種mTOR抑制劑，能抑制過度活躍的免疫系統。通過特殊的制備方法，雷帕霉素被包裹在納米顆粒的內部，就像被裝進了一個“快遞箱”。當納米顆粒到達巨噬細胞內部后，會在特定的環境下釋放藥物。比如，在炎癥的酸性環境中，納米顆粒的結構會發生變化，打開“快遞箱”，釋放出雷帕霉素，從而精準地抑制病變巨噬細胞的過度活躍，起到治療作用。在實驗室里，研究人員首先測試了納米顆粒對不同細胞的親和性。結果發現，帶有三氟基團的C18-3F納米顆粒對巨噬細胞（如RAW264.7細胞）的攝取效率明顯高于其他細胞（如肺癌細胞A549）。在小鼠體內，研究人員進一步驗證了C18-3F納米顆粒對免疫細胞特別是巨噬細胞的親和性。結果發現，C18-3F納米顆粒在體內可以富集在免疫細胞最多的器官脾臟和骨髓。且對巨噬細胞的親和力最強，這就像快遞員能精準識別收件人地址，只把包裹送到正確的地方。C18-3F納米顆粒可富集到主要免疫器官（Sp：脾臟；BM：骨髓）丨參考文獻[2]接下來，研究人員在系統性紅斑狼瘡小鼠模型中測試了負載雷帕霉素的C18-3F納米顆粒（Rapa@C18-3F）的治療效果。這些模型小鼠會自發出現類似人類系統性紅斑狼瘡的癥狀，如皮膚病變、腎臟損傷、免疫系統過度激活等。實驗展現出明顯的效果：首先，模型小鼠的皮膚病變得到改善。患有系統性紅斑狼瘡的小鼠皮膚受到攻擊，出現毛發脫落等癥狀。接受Rapa@C18-3F納米顆粒治療后，小鼠的毛發逐漸再生。到第17周時，皮膚病變評分接近正常小鼠，顯示出納米顆粒對皮膚損傷的修復作用。其次，納米顆粒減輕了小鼠的腎臟損傷。狼瘡性腎炎是系統性紅斑狼瘡患者的死亡的主要原因之一。實驗結果顯示，Rapa@C18-3F納米顆粒能有效控制小鼠的蛋白尿水平，使血清肌酐和血尿素氮維持在正常范圍。腎臟組織病理學檢查發現，接受納米顆粒治療的小鼠腎臟中，炎癥細胞浸潤減少，腎小球結構基本正常，而游離雷帕霉素治療組仍有明顯的病理改變。這表明Rapa@C18-3F納米顆粒能更有效地保護腎臟功能。Rapa@C18-3F納米顆粒治療減少腎臟炎癥細胞浸潤，恢復腎臟正常的結構和功能。丨圖片來源：參考文獻[2]此外，納米顆粒還能抑制免疫系統過度激活。紅斑狼瘡患者的免疫系統過度激活，表現為脾臟和淋巴結腫大，產生大量自身抗體（如抗dsDNA抗體）。Rapa@C18-3F納米顆粒治療后，小鼠的脾臟和淋巴結明顯縮小，血清中的抗dsDNA抗體水平降低。這說明納米顆粒能精準地抑制過度活躍的免疫系統，而對正常免疫功能的影響較小。Rapa@C18-3F納米顆粒治療后異常腫大的脾臟和淋巴結縮小丨圖片來源：參考文獻[2]傳統的雷帕霉素口服給藥后，會分布到全身各個器官，不僅作用于病變的免疫細胞，也會影響正常細胞，導致一系列副作用。而Rapa@C18-3F納米顆粒能選擇性地在脾臟和骨髓等免疫器官聚集，主要作用于病變的巨噬細胞，減少了對其他器官的影響。動物實驗中，研究人員對小鼠的心臟、肝臟、肺等器官進行組織病理學檢查，發現Rapa@C18-3F納米顆粒治療組沒有明顯的病理損傷，ALT、AST等肝功能指標也在正常范圍內，展現出良好的生物相容性和安全性。長期使用雷帕霉素可能會產生耐藥性，導致治療效果下降。而Rapa@C18-3F納米顆粒通過精準靶向病變巨噬細胞，能更有效地抑制mTORC1通路，恢復自噬降解功能，促進巨噬細胞向抗炎的M2表型極化。在實驗中，研究人員發現Rapa@C18-3F納米顆粒能更顯著地降低巨噬細胞中p62蛋白的表達（p62是自噬降解的標志物），增強自噬活性。同時，Rapa@C18-3F治療后巨噬細胞中M2型標志物（CD206）的表達明顯增加，而M1型標志物（iNOS）的表達減少，表明納米顆粒能更有效地調節巨噬細胞的功能，克服耐藥性，增強治療效果。Rapa@C18-3F納米顆粒在體內的釋放具有pH響應性（能夠根據周圍環境的酸堿度變化而改變自身的性質），在炎癥部位的酸性環境中能更完全地釋放雷帕霉素。這種特性使得納米顆粒能在病變部位持續釋放藥物，維持穩定的藥物濃度，提高治療效果。藥代動力學研究顯示，Rapa@C18-3F納米顆粒在體內的循環時間更長，藥物釋放更緩慢、穩定，避免了游離雷帕霉素血藥濃度波動大的問題，減少了給藥次數，提高了患者的依從性。系統性紅斑狼瘡的治療一直是醫學上的難題，而基于樹枝狀類脂的脂質納米顆粒為我們帶來了新的希望。這種納米“快遞員”就像一位精準的“藥物投遞專家”，能將治療藥物準確送達病變部位，提高療效的同時減少副作用，為紅斑狼瘡患者帶來更好的生活質量。當然，從實驗室到臨床應用還有一段距離，科學家們仍需進一步研究脂質納米顆粒在人體中的安全性和有效性，優化其制備工藝，降低成本。相信隨著納米醫學的不斷發展，越來越多的精準靶向治療方法會涌現出來，為更多難治性疾病的治療帶來突破。也許在不久的將來，系統性紅斑狼瘡患者不再需要忍受傳統藥物的副作用，只需要接受幾次納米藥物的注射，就能讓失控的免疫系統恢復正常秩序，重新擁抱健康生活。這就是科學的魅力，它讓看似不可能的事情變得可能，為人類的生命健康保駕護航。[1]Allen, Marilyn E., Violeta Rus, and Gregory L. Szeto. “Leveraging heterogeneity in systemic lupus erythematosus for new therapies.”Trends in molecular medicine 27.2 (2021): 152-171.[2]Du, Keqian, et al. “Macrophage-targeted lipid nanoparticles based on Dendron-like lipids deliver mTOR inhibitor to alleviate systemic lupus erythematosus.” Chemical Engineering Journal (2025): 165057.注：本文封面圖片來自版權圖庫，轉載使用可能引發版權糾紛。
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