原發性膽汁性膽管炎PBC新藥可期：司拉德帕Seladelpar

醫學abeycd 2025-09-03

展開全文

原發性膽汁性膽管炎（PBC）是一種慢性自身免疫性肝病，以肝內小膽管的進行性破壞為特征，可導致膽汁淤積、肝纖維化，若未治療最終可能發展為肝硬化。近年來，PBC的發病率呈上升趨勢，盡管熊去氧膽酸（UDCA）仍是 PBC 的一線治療，但相當一部分患者對標準治療應答不佳，目前唯一已獲批的二線藥奧貝膽酸存在加重瘙癢等不良反應，臨床應用受限，因此，亟需開發其他更好的替代治療方案。

最近有朋友后臺給我們留言希望能介紹一下PBC新藥司拉德帕Seladelpar，這就安排！

司拉德帕Seladelpar是一種什么藥？

司拉德帕是一種口服的強效選擇性過氧化物酶體增殖物活化受體δ（PPARδ）激動劑，能夠有效改善膽汁淤積、減輕肝臟炎癥和纖維化，從而改善PBC患者的癥狀和預后。近年來，多項臨床研究顯示出較好的療效和安全性，有望成為PBC應答不佳患者的二線方案。

司拉德帕最早由CymaBay公司研發，2024年2月被吉利德公司收購，2024年8月獲美國FDA批準用于治療PBC，2025年2月，獲歐盟有條件批準上市。2025年8月，獲批進入北京天竺罕見病藥品保障先行區，可用于與UDCA聯合治療UDCA應答不佳的PBC成人患者，或作為單藥用于治療UDCA無法耐受的PBC成人患者。

司拉德帕的臨床療效及安全性如何？

2017年，《Lancet Gastroenterology & Hepatology》發表的II期RCT研究評估了司拉德帕在38例UDCA應答不佳的PBC患者（50mg劑量組13例，200mg劑量組12例和對照組13例）中的療效與安全性。雖然該研究因3例患者（1例為50mg劑量組，另2例為200mg劑量組）出現肝酶ALT異常升高而提前終止，但結果顯示：司拉德帕 50 mg和200 mg均顯著降低ALP（分別下降53%和63%），且所有完成12周治療的患者均實現ALP正常化，并且沒有引起瘙癢加重，提示司拉德帕有效，但需通過更低劑量研究以優化安全性。

2023年，《Hepatology》發表的III期RCT研究評估了降低劑量后的療效和安全性。265例UDCA應答不佳PBC患者隨機分入5mg/日劑量組（89例），10mg/日劑量組（89例）和對照組（87例），療程3個月。結果顯示，治療3個月后，10mg/日劑量組的生化應答率達78.2%，ALP正常化率達27.3%，且顯著改善了瘙癢癥狀。

2024年，《新英格蘭醫學雜志》發表的Ⅲ期RCT研究評估了更長治療時間（12個月）的療效和安全性。共納入193例UDCA應答不佳PBC患者，128例給予司拉德帕 10mg/日，65例給予安慰劑，療程12個月。結果顯示，司拉德帕組61.7%的患者達到主要生化應答終點（ALP<1.67×ULN且下降≥15%，總膽紅素正常），顯著優于安慰劑組20.0%；25.0%的患者ALP恢復正常，而安慰劑組為0%。在基線瘙癢評分≥4分的患者中，司拉德帕使瘙癢評分平均下降3.2分，顯著優于安慰劑的1.7分。兩組不良事件發生率相近，司拉德帕未出現新的安全信號。因此得出結論，司拉德帕可顯著改善PBC患者的生化指標和瘙癢癥狀，且耐受性良好，有望成為新的二線治療選擇。

2025年，《American Journal of Gastroenterology》發表了司拉德帕持續治療2年患者的療效及安全性數據。結果顯示司拉德帕（10 mg/日）連續使用2年，可持久改善ALP等生化指標并顯著緩解瘙癢，且整體安全性良好，未發現新的不良反應，肝硬化患者中亦未見特殊風險。司拉德帕可以作為有效且耐受性良好的長期治療選擇。

司拉德帕療效總結

與安慰劑相比，司拉德帕（尤其10 mg/天劑量）顯著提高了ALP正常化率和生化應答率，并有效降低ALP和ALT水平，同時能夠有效改善瘙癢，且未加重腎臟負擔，總體不良事件發生率低，輕微不良反應主要是腹痛和頭痛發生率略高。

參考文獻：

1.Jones D, Boudes PF, Swain MG, Bowlus CL, Galambos MR, Bacon BR, Doerffel Y, Gitlin N, Gordon SC, Odin JA, Sheridan D, W?rns MA, Clark V, Corless L, Hartmann H, Jonas ME, Kremer AE, Mells GF, Buggisch P, Freilich BL, Levy C, Vierling JM, Bernstein DE, Hartleb M, Janczewska E, Rochling F, Shah H, Shiffman ML, Smith JH, Choi YJ, Steinberg A, Varga M, Chera H, Martin R, McWherter CA, Hirschfield GM. Seladelpar (MBX-8025), a selective PPAR-δ agonist, in patients with primary biliary cholangitis with an inadequate response to ursodeoxycholic acid: a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2, proof-of-concept study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017 Oct;2(10):716-726.

2.Hirschfield GM, Shiffman ML, Gulamhusein A, Kowdley KV, Vierling JM, Levy C, Kremer AE, Zigmond E, Andreone P, Gordon SC, Bowlus CL, Lawitz EJ, Aspinall RJ, Pratt DS, Raikhelson K, Gonzalez-Huezo MS, Heneghan MA, Jeong SH, Ladrón de Guevara AL, Mayo MJ, Dalekos GN, Drenth JPH, Janczewska E, Leggett BA, Nevens F, Vargas V, Zuckerman E, Corpechot C, Fassio E, Hinrichsen H, Invernizzi P, Trivedi PJ, Forman L, Jones DEJ, Ryder SD, Swain MG, Steinberg A, Boudes PF, Choi YJ, McWherter CA; ENHANCE Study Group*. Seladelpar efficacy and safety at 3 months in patients with primary biliary cholangitis: ENHANCE, a phase 3, randomized, placebo-controlled study. Hepatology. 2023 Aug 1;78(2):397-415.

3.Hirschfield GM, Bowlus CL, Mayo MJ, Kremer AE, Vierling JM, Kowdley KV, Levy C, Villamil A, Ladrón de Guevara Cetina AL, Janczewska E, Zigmond E, Jeong SH, Yilmaz Y, Kallis Y, Corpechot C, Buggisch P, Invernizzi P, Londo?o Hurtado MC, Bergheanu S, Yang K, Choi YJ, Crittenden DB, McWherter CA; RESPONSE Study Group. A Phase 3 Trial of Seladelpar in Primary Biliary Cholangitis. N Engl J Med. 2024 Feb 29;390(9):783-794.

4.Levy C, Trivedi PJ, Kowdley KV, Gordon SC, Bowlus CL, Londo?o MC, Hirschfield GM, Gulamhusein A, Lawitz EJ, Vierling JM, Mayo MJ, Jacobson IM, Kremer AE, Corpechot C, Jones D, Buggisch P, Zhuo S, Proehl S, Heusner C, McWherter CA, Crittenden DB; ASSURE Investigators. Long-Term Efficacy and Safety of Selective PPARδ Agonist Seladelpar in Primary Biliary Cholangitis: ASSURE Interim Study Results. Am J Gastroenterol. 2025 Jun 24.

5.Ashraf T, Abunada O, Seerani N, Ali K, Muhammad A, Mir SL, Shah SAM, Hassaan M, Kumar V, Abbas W, Bajaj S, Qammar A, Deepak FNU, Yusuf SA. The role of Seladelpar in primary biliary cholangitis: a systematic review and meta-analysis. BMC Gastroenterol. 2025 Apr 5;25(1):224. doi: 10.1186/s12876-025-03812-3. Erratum in: BMC Gastroenterol. 2025 Aug 19;25(1):602.