【DCR專區 | 臨床實踐指南】美國結直腸外科醫師協會（ASCRS）關于闌尾腫瘤診療的臨床實踐指南

翻譯：梁逸超 中國醫科大學附屬盛，俞旻皓 上海交通大學附屬仁濟醫院，周易明 復旦大學附屬華山醫院，王梟杰 福建醫科大學附屬協和醫院

審校：唐彬 湖南省湘潭市中心醫院，陳致奮 福建醫科大學附屬協和醫院

盡管相對罕見，但全球報告的闌尾腫瘤發病率持續上升^1-4。過去三十年間，發病率從每100萬人年0.12例增加到1.9例。這種增加發生在所有腫瘤亞型、疾病階段、年齡組和性別中¹。2000年至2016年間，美國和加拿大的闌尾惡性腫瘤發病率分別增加了232%和292%⁵。兩國的這種發病率增加尤見于惡性腺癌和神經內分泌闌尾腫瘤，而且所有年齡組、性別和疾病階段的發病率均有所上升，盡管闌尾切除手術率一直保持穩定。發病率增加最快的是在40歲以下年輕人群中診斷的闌尾神經內分泌惡性腫瘤⁵。目前尚不清楚這些觀察到的增加是否反映了疾病實際發生率的變化，還是僅僅由于更高的認知度和報告率。

外科醫生需要熟悉闌尾病理，因為美國每年進行約35萬例闌尾切除術，其中約1%-2%的標本中發現腫瘤，且近年來惡性闌尾腫瘤的增加令人擔憂^5-8。這些患者的診療應涉及多學科團隊，包括熟悉闌尾病變的病理學家和胃腸道腫瘤內科醫生。

闌尾病變的術語經歷了多次變化。為了減少混淆并保證一致性，世界衛生組織（WHO）和美國癌癥聯合委員會（AJCC）于2010年創建并采用了統一的術語。一般而言，闌尾腫瘤可廣義分為上皮性（如腺瘤或腺癌）和非上皮性（如神經內分泌腫瘤、淋巴瘤）。上皮性腫瘤可進一步根據是否產生粘液進行細分，因為其與非粘液性腫瘤的生物學行為和腫瘤學結果顯著不同⁶。WHO將大多數非侵襲性上皮性病變分類為低級別闌尾粘液性腫瘤（low-grade appendiceal mucinous neoplasm，LAMN）^9,10。組織學上，LAMN的特征是低級別粘液性上皮細胞增殖到闌尾壁的各層（固有層、粘膜下層、固有肌層、漿膜下層），并可能擴散到闌尾外，導致腹膜種植。這種闌尾外成分可能包含無細胞或有細胞的粘液。LAMN術語包括以前稱為粘液囊腫或粘液性囊腺瘤的病變——這些術語不再使用。當前的AJCC版本將LAMN分類為pTis（當局限于粘膜下層或肌層時）。T1和T2分類不適用于LAMN。如果粘液性腫瘤延伸到漿膜下層或漿膜，則分別分類為T3或T4a。根據WHO分級，LAMN為病理1級或高分化。高級別闌尾腫瘤（high-grade appendiceal neoplasm，HAMN）與LAMN具有一些相同的組織學特征，但表現出更具侵襲性的細胞異型性，而無浸潤性侵襲。與LAMN不同，它們被分類為病理2級或中分化?；贖AMN的分子研究，這些病變包含TP53、ATM和APC突變，可能與比LAMN更大的異型性相關¹¹。

闌尾腺癌與LAMN和HAMN不同，具有浸潤性生長的特征，可能是粘液性或非粘液性。粘液性腺癌的特征是含有高級別細胞異型性的侵襲性腺體和超過50%病變的細胞外粘液⁹。闌尾腺癌在組織學上類似于其他結直腸的腺癌，通常表達p53、CD44和CDX2，并根據TNM分類進行分期。當它們含有印戒細胞（>10%）時，被分類為低分化，并容易發生淋巴結轉移。當存在超過50%的印戒細胞時，被分類為印戒細胞腺癌⁶。

杯狀細胞腺癌（goblet cell adenocarcinoma，GCA），以前稱為杯狀細胞類癌，代表一種腺癌變體，表現出與傳統神經內分泌腫瘤（neuroendocrine tumor，NET）相似的一些特征，嗜鉻粒蛋白A（CgA）染色陽性⁹。然而，這些混合性神經內分泌-非神經內分泌腫瘤（mixed neuroendocrine non-neuroendocrine neoplasms，MiNEN）比傳統NET更具侵襲性，應按照經典闌尾腺癌的方式治療^12,13。其他人建議對GCA進行更廣泛的分類，因為它們有可能轉化為印戒細胞或低分化癌：典型GCA，指高分化的GCA（A組）；杯狀細胞類癌來源的腺癌（GCC），進一步分為印戒細胞型（B組）和低分化腺癌型（C組）¹⁴。

闌尾腫瘤可能擴散到整個腹膜腔¹⁵。最常見的轉移途徑是腹膜種植，卵巢和腹膜表面最常受累。當這種擴散包括腹膜腔內大量粘液產生時，使用術語“腹膜假粘液瘤”（pseudomyxoma peritonei，PMP）。這是一個臨床診斷，主要依賴于腹膜疾病的組織學，而不是原發腫瘤。已使用多種分類系統對疾病的腹膜成分進行分類。兩級分類術語為：1）低級別粘液性腹膜癌（low-grade mucinous carcinoma peritonei，MCP-L），以前稱為播散性腹膜腺粘液瘤?。╠isseminated peritoneal adenomucinosis，DPAM）；2）高級別粘液性腹膜癌（high-grade mucinous carcinoma peritonei，MCP-H），以前稱為腹膜粘液性癌?。╬eritoneal mucinous carcinomatosis，PMCA）。在當前的AJCC系統中，對粘液性和非粘液性腫瘤使用三級分類系統：高分化（1級）、中分化（2級）和低分化（3級）。由于這些腹膜擴散的腫瘤在治療后經常復發，手術后的10年總生存率約為63%，因此它們被認為是惡性疾?。ū?）^15-21。

非上皮性闌尾腫瘤包括NET，以前稱為類癌。這些病變在組織學上類似于胃腸道其他部位的NET⁹。闌尾NET通常無癥狀，在常規闌尾切除術后偶然發現。分期仍然存在爭議，可能基于腫瘤大小、侵襲深度或分化程度。其他罕見的非上皮性闌尾腫瘤包括胃腸道間質瘤、淋巴瘤和神經增生，這些不在本指南的范圍內。

這些指南是在既往于2019年發布的闌尾腫瘤治療臨床實踐指南基礎上制定的²²。對2018年12月1日至2025年2月6日之間收錄于MEDLINE、PubMed、Embase和Cochrane數據庫的文獻進行系統檢索。相關納入標準為：文章語言為英語，研究對象為成年患者；同時納入了闌尾腫瘤當前及以往的術語，具體檢索詞組合如下：（闌尾相關詞匯，即appendiceal、appendix、appendicular）AND（adenocarcinoma[腺癌] OR carcinoma[癌] OR mucinous[黏液性] OR pseudomyxoma[腹膜假黏液瘤] OR signet*[印戒細胞] OR cystadenoma[囊腺瘤] OR tumor*[腫瘤] OR tumour*[癌癥] OR neoplasm*[新生物] OR cancer*[癌]）。將這些檢索詞組合與各種治療方式（包括手術和化療）相結合進行檢索。在特定情況下，還針對原始文獻中引用的參考文獻進行了定向檢索。在初步篩選的1261篇文獻中，對347篇文獻的證據等級進行了評估，更傾向于選擇臨床試驗、薈萃分析/系統評價、對照研究以及大型注冊回顧性研究，而非單中心病例系列、回顧性綜述以及同行評議的觀察性研究。并且回顧了文中引用的參考文獻和相關學會的實踐指南或共識聲明引用的其他文獻。最終，由本指南制定小組委員會對最終列入的72份文獻進行了方法學質量評估，審查了證據基礎，并制定了本治療指南（圖1）。

圖1. PRISMA圖

證據的信度

每項陳述推薦的最終等級和證據級別由推薦、評價、制定和評估（Grades of Recommendation, Assessment, Development, and Evaluation，GRADE）等級系統確定。證據的確定性反映了我們對效果評價的信任程度。 來自隨機對照試驗（RCT）的證據一開始具有高確定性，而來自觀察性研究的證據一開始具有低確定性。對于每種結果，證據被分為高、中、低或非常低（表2）。證據可以按照偏倚風險、不一致性、間接性、不精確性和發表偏倚進行降級。 當存在較大的量效關系時，可以提高來自觀察性研究的證據的確定性。根據GRADE方法學，推薦被標記為“強”或“選擇性”。表3中列出了GRADE推薦強度的所有陳述。 表4總結了與2019年指南相比，新增、更新以及被刪除的推薦臨床實踐指南。小組委員會提出的建議由臨床實踐指南委員會全體成員審查。最終建議隨后由ASCRS執行理事會批準，并通過Disease of the Colon and Rectum雜志的同行評議。一般來說，每版ASCRS臨床實踐指南大約每5年更新一次?；I備該指南未接受任何資金資助，并且作者宣稱本文沒有利益沖突。本指南符合研究與評估指南鑒定（Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation，AGREE）清單²³。

1. 對于確診或疑似闌尾腫瘤的患者，應進行結腸鏡檢查。推薦強度：基于低質量證據的強推薦。

據報道，與一般人群相比，闌尾腫瘤患者患同時性結腸病變風險增加。基于人群的研究表明，13%-42%的原發性闌尾病變患者同時患有結直腸腫瘤^7,8,24,25。在荷蘭1995年至2005年的一項基于人群的研究中，納入1482名闌尾上皮腫瘤患者，其中193名患者（13%）意外發現結腸腺瘤（n=37）或腺癌（n=156）⁷。在這項研究中，闌尾腫瘤的病理類型主要為粘液性囊腺瘤（32%）、低級別闌尾粘液腫瘤(LAMN)（31%）和非粘液性腺瘤（26%）。值得注意的是，大多數（82%）結腸腺癌位于右側。鑒于存在同時性結腸病變的風險，影像學上疑似闌尾腫瘤的患者應在正式切除闌尾腫瘤前進行術前結腸鏡檢查。

2. 如果在無關的腹部手術中發現明顯異常的闌尾，應進行闌尾切除術。推薦強度：基于低質量證據的強推薦。

在與闌尾病變無關的腹部或盆腔手術中，如果意外發現闌尾管腔擴張、漿膜不規則或腫塊，則需要進行闌尾切除術。必須注意避免術中穿孔和內容物溢出^26-28。在大多數情況下，當意外發現異常闌尾時，闌尾切除術或部分盲腸切除術就足夠了。切除范圍主要取決于闌尾根部的受累情況，優先考慮獲得大體陰性切緣，無論采用何種手術方法，都應注意避免破裂²⁹。在進行微創手術時，外科醫生應使用標本收集袋，以避免粘蛋白溢出到腹膜腔或腹壁。意外發現的腹腔粘蛋白可能提示胃腸道或婦科存在粘液性腫瘤。在這種情況下，有必要使用腹膜癌癥指數（PCI）評分系統（詳見下文）對闌尾和女性患者的附件以及整個腹膜病變程度進行仔細檢查和記錄，包括代表性病變活檢。 此外，在存在腹膜疾病或腫瘤不限于闌尾的情況下，建議進行代表性活檢而不進行闌尾切除術。來自多個回顧性單中心研究的數據不支持在患有卵巢粘液性腫瘤的情況下對外觀正常的闌尾進行常規闌尾切除術，因為在這些病例中，同時出現闌尾病變的發生率較低^30-32。

盡管術中冰凍切片有助于其他胃腸道惡性腫瘤和腹膜種植灶的診斷，但對闌尾腫瘤的診斷準確度較低，尤其是粘液性腫瘤^9-11。最終確診通常需要分析整個標本，并在評估患者是否適合進行右結腸腫瘤切除術之前需審查該結果。

3. 考慮到隱匿性惡性腫瘤的風險，通常建議40歲以上的成年患者和影像學檢查提示惡性闌尾病變的患者在復雜性闌尾炎治療后進行擇期闌尾切除術。推薦強度：基于低質量證據的條件性推薦。

復雜性闌尾炎經初次非手術治療后，其復發率較低，這一發現為近期推行的免行常規擇期闌尾切除術的策略提供了有力佐證。反對常規擇期闌尾切除術的依據包括成本、潛在的疾患、與手術相關的并發癥、抗生素治療后低復發率（5%-18%）以及急性闌尾炎患者闌尾腫瘤發病率低（1%-2%）^33-39。然而，關于闌尾腫瘤發病率的報告大多來自回顧性研究，具有顯著的異質性，缺乏橫斷面成像，并且兒科患者數量眾多^7,36,40。最近研究結果顯示，急性闌尾炎成年患者的闌尾腫瘤發病率增加（20%-29%）^41-43。急性闌尾炎后闌尾腫瘤的已知危險因素包括復雜性闌尾炎、年齡超過40歲和炎性腫塊影像學表現^35,43-45。

一項涉及402名因復雜性闌尾炎而行擇期闌尾切除術患者的回顧性研究表明，總體腫瘤發生率為9%?；加嘘@尾腫瘤的患者年齡明顯較大（56.6歲 vs. 45.1歲，p < 0.01）⁴³。沒有年齡小于30歲的患者患有腫瘤。30歲及以上患者的闌尾腫瘤發病率為11%，50歲以上患者為16%，80歲以上患者為43%⁴³。一篇對8項研究的系統回顧和薈萃分析顯示，擇期闌尾切除術后腫瘤的合并患病率為11%（95% CI：7-15；I2=37.5%，p=0.13）⁴⁵。在這些患者中，闌尾粘液性腫瘤占43%（95% CI：19-68），腺癌占29%（95% CI：6-51），闌尾神經內分泌腫瘤占21%（95% CI：6-36），杯狀細胞腺癌占13%（95% CI：2-28），腺瘤或鋸齒狀病變占20%（95% CI：0-41）⁴⁵。

對假定為闌尾炎的患者初始采取非手術治療后，再進行擇期闌尾切除術的決策是復雜的。外科醫生必須考慮隱匿性闌尾腫瘤的風險，至少應告知患者這種風險，并對其可能的病理診斷進行解釋。

4. 闌尾神經內分泌腫瘤（NET）患者的術前評估應包括體格檢查、結腸鏡檢查和胸部、腹部和盆腔的橫斷面成像。推薦強度：基于低質量證據的強推薦。

對患有闌尾神經內分泌腫瘤的患者的術前評估應包括病史和體格檢查，加上系統回顧。雖然闌尾NET很少見，但系統回顧中類癌綜合征相關的陽性征象（如潮紅、腹瀉）可能表明存在轉移性疾病或同時性病變，這可能會改變治療方法^46,47。與小腸NET相比，闌尾NET很少有同時性病變或遠處轉移⁴⁸。

由于同時性、非NET的病變發生率為22%，因此建議術前進行結腸鏡檢查^49-53。篩查性結腸鏡檢查的其他發現也可能為手術計劃提供依據。

最后，術前影像學檢查對于精確分期非常重要，主要是為了排除遠處轉移性疾病。與術中發現和最終手術病理結果相比，計算機斷層掃描（CT）和超聲（US）的總體準確性較低，準確率分別為40%和25.5%⁵⁴。磁共振成像（MRI）則有助于提高分期準確性、優化手術規劃、改善患者預后^47，55。下一節將討論神經內分泌腫瘤特異性成像。

5. 對于病變直徑大于2cm、出現類癌綜合征癥狀，且在其他影像學檢查中無法確定是否存在轉移性疾病的患者，應考慮進行NET特異性成像。推薦強度：基于中等質量證據的條件性推薦。

闌尾神經內分泌腫瘤通常表達生長抑素受體（SSTR），因此使用放射性標記的生長抑素類似物（包括⁶⁸鎵-DOTATATE）進行成像在疾病檢測中非常有用。以前，生長抑素受體閃爍掃描術（SSRS）是神經內分泌腫瘤成像的主要方法，但這在很大程度上被⁶⁸Ga-DOTA PET/CT掃描所取代⁵⁶。⁶⁸Ga-DOTA PET/CT對檢測分化良好的神經內分泌腫瘤比生長抑素受體閃爍掃描術更敏感，并且還可以檢測隱匿性病變^57,58。在一項對101例連續入組的神經內分泌腫瘤患者的前瞻性研究中，其中75%患有胃腸胰（gastroenteropancreatic，GEP）神經內分泌腫瘤，與之前的CT/MRI和/或In-111噴曲肽橫斷面成像相比，⁶⁸Ga-DOTA PET/CT在48%（77例中的37例）已知轉移性疾病患者和21%（24例中的5例）無已知轉移性疾病患者中發現了額外的轉移性病變⁵⁹。此外，在23%（13例中的3例）初始未發現轉移性病變的患者中檢測到隱匿的原發性腫瘤。根據⁶⁸Ga-DOTA PET/CT的結果，對35%（101人中的36人）患者的治療計劃進行了修改⁵⁹。除了診斷準確性更高外，與SSRS相比，⁶⁸Ga-DOTA PET/CT掃描每次掃描所需的時間更短，輻射劑量更低。

⁶⁸Ga-DOTA PET/CT在檢測GEP-NET方面也優于氟脫氧葡萄糖F 18（18F-FDG）PET/CT^60-62。鑒于⁶⁸Ga-DOTA PET/CT的高靈敏度，這些額外的檢查結果也可能有助于在局部晚期和轉移性疾病的患者中指導手術治療方案，以及選擇應用生長抑素受體拮抗劑^63，64。然而，應在DOTA掃描的效用與檢查成本之間取得平衡。在轉移性疾病的可能性較高的情況下，應首要考慮⁶⁸Ga-DOTA PET/CT掃描，包括病變>2 cm、類癌綜合征癥狀和其他影像學檢查中不能確定轉移性疾病^63,64。

6. 在治療前，不應常規對闌尾NET患者進行生化檢測，盡管在轉移性疾病的情況下，可以考慮用其為未來的疾病監測建立基線數據。建議強度：基于中等質量證據的強烈建議。

除非肝轉移腫瘤負荷較顯著或存在直接的體循環靜脈回流導致首過代謝效應，否則闌尾NET通常沒有生化活性。血清CgA和24小時尿5-羥吲哚乙酸（5-HIAA）是NET最常見的代謝產物；然而，鑒于其在檢測早期轉移性疾病方面的敏感性和特異性較差，在闌尾NET的初步診斷中不應常規檢查這些標志物^65,66。基線值可以選擇性地用于有轉移性疾病影像學證據的患者，主要用于疾病監測和治療反應評估⁶⁷。盡管還在研究階段，近期數據表明，血液中對NET基因的多重分析液體活檢在消化道NET早期轉移性疾病中診斷效用優于CgA^68–70。

7. 闌尾NET的手術范圍取決于腫瘤大小及組織學特征。推薦強度：基于低質量證據的強推薦。

對于局限于闌尾且無遠處轉移的NET，其治療策略通常基于原發腫瘤的大小和組織病理特征。對于腫瘤直徑大于2cm者，由于其淋巴結轉移率可高達40%，通常推薦行右半結腸切除術。^71–74然而，對于直徑在1-2cm之間的闌尾NET，手術策略仍存在爭議。^71,72,75一項包含435例患者的大型研究顯示，腫瘤直徑>1.5 cm是淋巴結轉移的獨立相關因素。⁷⁶除大小外，腫瘤位于闌尾基底部、病理分級為G2、闌尾系膜受侵或淋巴血管侵犯等因素亦與淋巴結轉移相關。^47,77,78對于腫瘤<2 cm的患者，淋巴血管侵犯已被證實為轉移的獨立危險因素。^77,79,80其他不良病理因素還包括闌尾系膜侵犯深度>3 mm、有絲分裂指數升高（高倍視野>2個有絲分裂象）、組織學類型為GCC，以及Ki-67增殖指數>3%（見圖2）。^73,77,81對于小至中等大?。?/span><2 cm）的闌尾NET是否行右半結腸切除，應依據個體病理特征、患者所患共病情況及治療意愿，在多學科團隊討論中做出決策。⁷⁷ 盡管大多數闌尾NET位于闌尾遠端，但若病灶位于闌尾基底部，或手術切緣陽性者，通常應行右半結腸切除術聯合區域淋巴結清掃。⁸² 對于直徑<1 cm且無不良組織學特征的病灶，單純行闌尾切除并完整切除闌尾系膜已足夠。此類患者的長期無病生存率為100%。^83–86

圖2. 闌尾小神經內分泌腫瘤的治療流程. V1: 血管侵犯; L1: 淋巴侵犯; G2: 2級腫瘤(Ki 67 3-20%)

8. 根治性切除后對闌尾神經內分泌腫瘤（NET）的隨訪應包括體格檢查、選擇性的生化指標動態監測，以及胸、腹、盆腔的CT或MRI檢查。推薦強度：條件性推薦，證據質量：低。

對根治性切除后的闌尾NET進行隨訪的策略取決于腫瘤大小及組織學特征。總體及無病生存的5年生存率較高，約為85%–95%，^87–80遠處轉移的總體風險約為10%。^90,91對于小于1cm且無不良組織學特征的病灶，可能無需隨訪。若病灶大于2 cm，或存在較具侵襲性的組織病理學特征，則通常建議進行病史采集與體格檢查、橫斷面影像學檢查及結腸鏡檢查等隨訪措施。典型的隨訪頻率為每6-12個月1次，持續5-10年，⁹²具體間隔取決于腫瘤分級、分期及患者的臨床病程。⁹¹鑒于許多NET是在闌尾炎行闌尾切除術時偶然發現的，⁴⁷建議術后進行結腸鏡檢查以排除同時性病變；如術前已進行結腸鏡檢查，后續可參照標準指南進行隨訪。

闌尾NET通常無生化活性，除非存在大量肝轉移或腫瘤經體循環直接引流進入肝臟，從而繞過首過代謝。在此類情況下，CgA及5-HIAA等腫瘤標志物可用于疾病復發及治療反應的監測。一項納入全部類型胃腸道NET的Meta分析顯示，CgA用于判斷疾病進展或復發的敏感性為46%–100%，特異性為68%–90%。⁹³對于初始標志物水平升高的患者，CgA與尿5-HIAA更具敏感性。然而，這些生物標記物特異性較差，建議結合影像學檢查綜合判斷。⁹⁴

目前尚無充分證據支持將NET特異性影像技術作為常規隨訪手段，盡管在常規CT或MRI提示復發時其有助于確認病灶。^95,96若臨床表現或生化指標提示疾病復發而常規影像學陰性時，??Ga-DOTA PET/CT等顯像技術可用于再分期。⁹⁷

六

闌尾黏液性腫瘤與腺癌

9. 建議在診斷闌尾上皮性腫瘤時評估CEA、CA19-9與CA125水平，并在術后常規隨訪中持續監測。推薦強度：基于低質量證據的條件性推薦。

在闌尾黏液性腫瘤的診斷過程中，常規檢測血清CEA、CA19-9和CA125，并在隨訪中動態監測，以判斷病情緩解或進展。⁹⁸雖然單純使用腫瘤標志物預測復發的能力尚未明確，但將其與影像學檢查結合，已被廣泛應用于治療前評估、化療過程中及術后的疾病監測。在闌尾黏液腺癌中，基線CA125正常的患者更有可能實現完全細胞減滅。⁹⁹基線CA19-9升高還可作為無進展生存期較差的獨立預測因子，適用于細胞減滅術（cytoreductive surgery，CRS）及腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）后的復發監測。^99-101

美國HIPEC協作組的研究顯示，術前CA19-9升高的患者無進展生存期更短，而CEA升高則與接受CRS+HIPEC治療后較差的總體生存率相關。¹⁰²然而，與腫瘤標志物相比，橫斷面影像學對腹膜復發的檢測更為敏感。¹⁰³盡管已有大量研究嘗試借助分子特征分析與腫瘤標志物區分LAMN與HAMN，但最關鍵的仍是由具有相關經驗的病理醫師對病理標本進行評估。^104-107

與其他轉移性胃腸道腫瘤相比，闌尾腫瘤患者的游離循環腫瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）檢測靈敏度相對較低。¹⁰⁸然而，有研究表明，若在血漿與腹腔積液中均檢測到ctDNA，通常提示患者可能同時面臨全身性復發與腹膜復發的風險。¹⁰⁹

10. 建議在診斷闌尾上皮性腫瘤時進行CT或MRI橫斷面影像檢查，并將其常規用于術后隨訪。推薦強度：基于中等質量證據的強推薦。

臨床上通常通過胸部、腹部及盆腔CT評估原發病灶及轉移情況，是最常用的影像手段。目前證據顯示，增加PET檢查并不能改善分期準確性或明顯改變治療策略¹¹⁰。MRI可識別腔外黏液沉積，并結合擴散加權成像及釓增強序列，在腹膜病灶的檢出方面優于CT¹¹¹。在部分小型非對照研究中，MRI還被證實可預測術前PCI評分，并適用于CRS及HIPEC后的術后監測^98,106。遺憾的是，橫斷面影像對于術前診斷的準確性有限，且常漏診腹膜病灶。若影像發現腹膜病變，可參考多個預測評分系統評估實現完全細胞減滅的可能性¹¹²。雖然有學者建議借鑒2010年WHO病理分類框架用于影像學報告，但目前尚無用于闌尾腫瘤患者的標準化影像報告系統¹¹³。

對于接受切緣陰性闌尾切除術、病變局限于闌尾的LAMN及HAMN患者，其發生PMP的風險極低，因此術后長期高頻影像隨訪獲益甚微^8,114-116。術后隨訪應根據腫瘤特征及患者個體情況制定。對于腫瘤高級別、局部晚期或穿孔、手術切緣情況不明，或伴有淋巴結或腹膜病灶并接受右半結腸切除術的患者，建議術后前3年每6個月復查一次CT或MRI，此后每年一次，持續5-10年。

對于接受CRS+HIPEC治療的無細胞或低級別腹膜病變患者，推薦術后3-6個月進行一次基線CT或MRI（腹部/盆腔），之后前3年每6-12個月一次，同時監測腫瘤標志物，3年后每年一次^116-120。

11. 不建議常規開展闌尾腫瘤患者的腹膜細胞學檢查。推薦強度：基于低質量證據的條件性推薦。

盡管在胰腺、胃或卵巢惡性腫瘤中，腹膜細胞學結果具有不同程度的臨床參考價值^121–123，但其在闌尾腫瘤中的作用尚不明確。目前多從結直腸癌腹膜轉移研究中間接推測其意義。有研究發現，接受治療的患者中陽性腹膜細胞學檢出率為23.5%，且與總生存期相關（陽性19個月 v.s. 陰性44個月，p = 0.01）¹²⁴。另一項包含205例結直腸癌患者的研究顯示，陽性腹膜細胞學與更短的無進展生存期獨立相關¹²⁵。然而，兩項研究均未對闌尾惡性腫瘤進行亞組分析，也未探討其在HIPEC決策中的作用。

過去十年中，多種液體活檢技術作為傳統組織活檢的替代方案逐漸成熟。目前相關研究大多聚焦于血源性標志物，尤其是血漿來源的ctDNA¹²⁶，但ctDNA亦可從尿液、腦脊液、胸腹腔積液等非血源性體液中獲取。一項前瞻性研究納入了11例KRAS突變型結直腸癌及闌尾癌患者，均為腹膜播散高風險或已確診患者，在HIPEC治療前后動態評估腹膜細胞學、血漿與腹膜ctDNA。結果顯示，在7例已確診腹膜癌的患者中，腹膜細胞學陽性者為2例；血漿ctDNA陽性者出現了全身性復發，而CRS+HIPEC術后腹膜ctDNA陰性的患者均未出現腹膜復發。研究者認為，CRS+HIPEC并不總能清除腹膜積液中的ctDNA，若術后ctDNA持續存在，可能預示疾病復發¹¹¹。

目前來看，闌尾腫瘤患者的腹膜ctDNA或可作為預測腹膜播散的輔助工具，但在其納入診斷及治療路徑前，仍需進一步開展前瞻性及對照研究。

12. 對于無穿孔、無腹膜病變且切緣陰性的低級別闌尾黏液性腫瘤（LAMN）患者，單純闌尾切除術即為安全有效治療方案。推薦強度：基于中等質量證據的強推薦。

多項現代觀察性研究表明，對于未發生穿孔或腹膜種植的LAMN患者，在完整切除闌尾及其系膜后，腫瘤復發率較低，符合該類腫瘤惰性生物學行為的特點^127–132。初次手術處理是否恰當至關重要，因為術中醫源性闌尾破裂可能導致局限性病變轉化為播散性疾病。若無法在腹腔鏡下安全完整切除未破裂的LAMN，建議及時中轉為開腹手術^127,128。一項納入217例局限性LAMN患者的回顧性研究顯示，穿孔患者的復發率為15%，而未穿孔者為0%（p<0.001）¹²⁸。有限的文獻提示，對于無穿孔的LAMN患者，若闌尾切除術后切緣顯微鏡下陽性，亦不一定提示疾病復發，因此通常無需追加治療^129,130。若患者為無穿孔、無術中腫瘤內容物溢出的局限性LAMN，術后可不進行常規隨訪^115,128。一項包涵來自11家醫院的114例患者、隨訪時間長達10年的研究發現，僅有34%的患者接受了術后隨訪（包括門診復查、CT、MRI、結腸鏡或腫瘤標志物檢測），但在平均4.7年的隨訪期內無一例出現復發¹¹⁴。

對于偶然在闌尾切除標本中發現的HAMNs，若未發生穿孔或腹膜播散，且顯微鏡下切緣陰性，通常也可僅行闌尾切除術。此類病例應特別注意排除伴發浸潤性腺癌的可能，需由具備相關經驗的病理醫師對整個手術標本進行全面病理學評估。鑒于HAMN的發病極為罕見、數據匱乏，建議將此類病例納入多學科討論，以優化診療決策。

13. 對于無遠處轉移的闌尾腺癌患者，推薦行右半結腸切除術。但在伴有腹膜轉移的情境下，該術式通常無明顯生存獲益。推薦強度：基于低質量證據的強推薦。

在闌尾腺癌患者中，區域淋巴結轉移率介于20%–67%之間，且非黏液性亞型更易出現淋巴結陽性^131–137。因此，對于腫瘤局限于闌尾的患者，大多數應接受根治性右半結腸切除術。規范切除所屬淋巴引流區有助于更準確的分期判斷，可能帶來一定治療益處，并可進一步指導是否需要輔助化療^137-140。上述根治性右半結腸切除的建議同樣適用于闌尾杯狀細胞腺癌，及具有神經內分泌與腺癌混合組織學特征的腫瘤^141–143。

若患者存在腹膜轉移，則不建議常規行右半結腸切除術以清掃外觀正常的淋巴結。在接受CRS與HIPEC治療的患者中，多項單中心及回顧性觀察研究均未發現右半結腸切除術相較于單純闌尾切除具有生存獲益^144–147。SEER數據庫分析亦顯示，在調整年齡、性別、T分期、是否轉移及組織學分級后，右半結腸切除與生存率無關。有趣的是，即使在淋巴結陽性患者中，闌尾切除術與右半結腸切除術的中位生存期也無明顯差異¹⁴⁷。

盡管存在這些保留意見，但仍需注意，有時為實現對起源于闌尾的腹膜病灶的完全細胞減滅，行右半結腸切除術可能是必要的。

14. 對于部分有腹膜受累的闌尾腫瘤患者，可考慮進行腫瘤細胞減滅術。推薦強度：基于中等質量證據的強推薦。

對于存在腹膜轉移的闌尾腫瘤患者，手術切除仍是一線治療方法。CRS的目標是清除所有肉眼可見的病變，并隨后進行腹腔內化療，例如HIPEC（見后續建議）。通常，CRS包括對所有受累表面進行腹膜切除，這可能涉及膈肌、盆腔、腸表面、全大網膜切除以及根據腫瘤受累情況的其他切除。^148–150 即使大網膜在肉眼下看起來正常，通常也建議進行大網膜切除，因為存在微小病變的高風險且手術并發癥較低。關于是否進行CRS 及是否聯合 HIPEC 的個體化決策應由多學科團隊在經驗豐富的中心進行。^151–155治療闌尾腫瘤伴腹膜受累的患者時，恰當的患者篩選至關重要。¹⁵⁶ 橫斷面成像的結果有助于判斷手術可切除性，并指導選擇適合進行細胞減滅術的候選病例。^157,158 診斷性腹腔鏡也可用于估計完全細胞減滅的可能性，或在其他技術（如CT引導活檢）無法初步獲得診斷時用于標本活檢。在CRS 期間，通過PCI評分或腹膜表面疾病嚴重程度評分來量化腹膜病變的負荷。^158–160 PCI 是通過將腹部劃分為13個區域，每個區域根據病變大小獲得 0–3分來計算的。因此，得分范圍可從 0 到 39。在評估臨床和病理因素的當代大型隊列研究中，無論細胞減滅是通過開放手術還是腹腔鏡手術完成，細胞減滅的完整性始終是預后的獨立預測因素。^{150–152,161–164} 即使在肉眼上完成了徹底的細胞減滅術，腹膜復發仍然很常見，復發率在7%到37%之間。是否進行二次細胞減滅術需根據具體情況決定，取決于腫瘤組織學、無病間期、復發疾病的負荷和患者的身體狀況。^165–169

存在腹膜播散的女性常出現卵巢受累，即使卵巢在肉眼下看起來正常也是如此。轉移性卵巢腫瘤可能生長迅速，且通常對全身化療具有耐藥性。^154,155 一項對258 例至少保留一個卵巢的女性患者進行的回顧性研究發現，其中141例（55%）存在卵巢腫瘤受累。在 40 例存在單個肉眼可見卵巢轉移的患者中，有 18例（45%）對側卵巢存在微觀受累。在 141 例雙側卵巢在肉眼下均正常的患者中，有 24例（17%）存在鏡下卵巢受累。¹⁷⁰ 鑒于該患者群體中存在隱匿性卵巢轉移的風險，應強烈考慮進行雙側輸卵管卵巢切除術（尤其是對于絕經后婦女），并且應在術前對患者進行適當咨詢。^171,172

LAMN患者中局限性累及腹膜的黏液性質可為細胞性或無細胞性，此類患者的管理仍存在爭議，尤其是當這種累及僅局限于右下腹時。¹⁷³ 重要的是，黏液內是否有細胞成分的區分只能在手術后（闌尾切除術或黏液性腹膜病變活檢）才能確定，這一診斷無法在術中依靠冰凍切片檢查來判斷，這會對手術決策造成重要影響。在這些病例中，闌尾切除術聯合闌尾周圍腹膜的細胞減滅術與極低的腹膜復發率（0%至5%）相關，并且細胞減滅術與 HIPEC 的比較結果顯示兩者預后相似。^8,115,173 相反，黏液沉積中含有細胞成分的LAMN 患者出現隨后發生腹膜受累的風險更高（33%至78%），這些患者應接受密切隨訪并考慮進行細胞減滅和 HIPEC。^116,174,175

15. 在闌尾上皮性腫瘤患者中，與單獨的細胞減滅術相比，細胞減滅術后進行腹腔內化療可能減少腹膜疾病復發，盡管其對總生存率的影響尚未明確，并且與成本增加和毒性增加有關。推薦強度：基于中等質量證據的強推薦。

在完全切除所有肉眼可見腹膜病變后，闌尾腫瘤患者可接受腹腔內化療。腹腔化療常通過與CRS 同時進行的 HIPEC 來完成。一項針對結直腸來源的腹膜轉移患者的大型隨機對照試驗顯示，與單獨的全身化療相比，CRS 聯合 HIPEC 的生存率翻倍（中位總生存期分別為22.3 個月和12.6個月，p=0.032）。¹⁷⁶ 盡管在105 例腹膜轉移患者中僅有 18 例為闌尾來源，但額外的長期隨訪顯示，對照組的中位疾病特異性生存期為12.6個月，HIPEC 組為 22.2 個月（p = 0.028），對于能夠實現完全細胞減滅的患者，5 年生存率為 45%。¹⁷⁷ 多項大型回顧性和前瞻性II期研究納入了低級別和高級別腹膜轉移患者，結果顯示，與單獨的 CRS 或姑息性全身化療相比，接受 CRS 聯合 HIPEC 的患者長期生存率提高，腫瘤復發減少，疾病進展時間延長，再次手術干預的頻率降低。^{16–18,178–186} 盡管關于低級別腹膜轉移的HIPEC 的回顧性、非比較數據顯示其短期腫瘤特異性結果優于高級別腹膜轉移患者，但尚無前瞻性數據。一項 2012 年的觀察性研究納入了2,298例患者，報告在接受 CRS 后的 HIPEC 治療的轉移性闌尾黏液性腫瘤患者中，無進展生存期更優（風險比 = 0.65；p = 0.03），但在多變量分析中HIPEC并無總生存期差異。¹⁶ 中位總生存期為16.3年，中位無進展生存期為8.2 年。¹⁶

多中心法國開放標簽（PRODIGE 7）試驗將265例患有轉移性結直腸癌（非闌尾癌，PCI ≤25）且接受細胞減滅術的患者隨機分配至接受 HIPEC（奧沙利鉑）或不接受 HIPEC。¹⁸⁷ 大多數患者之前已接受全身化療并進行了原發腫瘤切除。在中位隨訪64個月時，總生存期和無復發生存期相似（總生存42個月與41個月，風險比1.00，p=0.99；無復發生存風險比0.91，p=0.43），并且在術后30天和60天時，3級或以上不良事件顯著與HIPEC相關（分別為42%與32%，p=0.083；26%與15%，p=0.035）。目前尚無針對闌尾腺癌的多中心隨機臨床試驗。

絲裂霉素和奧沙利鉑是在HIPEC中最常用的藥物，兩者顯示出相似的無病生存率和總生存率，以及毒性反應，但奧沙利鉑的嚴重并發癥發生率和成本更高。^188–190 HIPEC 的開放技術和閉合技術均已被證明是安全的，在手術并發癥、術后并發癥或腫瘤特異性結果方面沒有明確的優勢。¹⁹¹ 此外，關于HIPEC 的理想持續時間或溫度尚未達成明確共識。

除了HIPEC之外，其他腹腔內化療的給藥方法還包括早期術后腹腔內化療（early postoperative intraperitoneal chemotherapy，EPIC）或延遲術后方法。^19,192–199 通常，各種方法的結果相似，且很少有頭對頭的比較研究。挪威的一項回顧性研究納入93例患者，比較了完全細胞減滅后HIPEC+EPIC和單用HIPEC的效果，結果顯示10年總生存期和無病生存期無差異。¹⁹ 所有93 例患有結直腸癌或高級別闌尾癌腹膜轉移的患者均接受了 CRS后HIPEC+EPIC 或HIPEC 治療。HIPEC+EPIC 組和HIPEC 組的 3 年總生存率分別為50% 和46%，無復發生存率分別為21%和6%（p=0.72和 p=0.89）。HIPEC+EPIC組的III/IV級并發癥發生率更高（43%與20%，p=0.01）。¹⁹

16. 對于存在轉移、淋巴結陽性、高級別闌尾腫瘤（HAMN）以及伴有腹膜轉移的腺癌患者，全身化療可能提高生存率。不推薦對低級別闌尾黏液性腫瘤（LAMN）或伴有腹膜播散的高分化黏液性腺癌患者常規使用全身化療。推薦強度：基于低質量證據的強推薦。

由于這些腫瘤的罕見性和異質性，針對轉移性黏液性和非黏液性闌尾腺癌、印戒細胞癌或高級別杯狀細胞腺癌的全身化療作用以及最佳化療方案仍在研究中。盡管缺乏一級證據，但對于高級別和轉移性疾病患者，通常推薦采用類似轉移性結直腸癌的多模式全身化療方案。^200,201 一項納入109例患者的研究顯示，與單獨接受CRS和HIPEC 的患者相比，接受圍手術期全身化療的患者在無進展生存期（分別為13.6個月與13.6個月，p=0.59）或總生存期（分別為 34.6個月與 29.3個月，p=0.98）方面并無明顯獲益。²⁰² 圍手術期全身化療在細胞減滅不完全（分別為8.6個月與 4.8個月，p=0.05）或存在印戒細胞（分別為10.9個月與 4.8個月，p=0.06）的患者中顯示出無進展生存期的改善。另一項納入 103 例患者的研究報告稱，與未接受輔助化療的患者相比，接受完全細胞減滅后輔助化療的非低級別和高分化腫瘤患者的中位總生存期為9.03年，而未接受輔助化療的患者為2.88年（p=0.02）。¹³⁵ 研究作者還指出，對于低級別癌癥患者，全身化療在總生存期方面并無益處。

盡管圍手術期全身化療的時機尚無定論，但術前化療存在一些潛在優勢，包括能夠評估疾病反應和患者耐受性，可能使腫瘤降期，并使尚未發現的遠處轉移在影像學檢查中顯現，從而避免進行可能無益的CRS。^46,203–204 一項前瞻性研究比較了接受術前全身化療（n = 34）和未接受術前全身化療（n=24）的闌尾來源腹膜轉移患者，結果顯示接受術前全身化療的患者中有 29% 出現病理完全緩解或接近完全緩解。與未進行術前化療的患者相比，接受術前全身化療的患者獲得的PCI評分更低（p=0.0003），需要的臟器切除數量更少（分別為 2.7 和 4.4），并且更易實現完全細胞減滅術。兩組患者的圍手術期并發癥發生率（p=0.16）和總生存期（分別為37.2個月與50.5個月；p=0.56）并無顯著差異。然而，在接受新輔助化療的患者中，對于那些出現病理完全緩解或接近完全緩解的患者，生存率顯著更好（p = 0.033）。²⁰⁵

無論是否存在腹膜播散，LAMN 均被認為是一種惰性病變，通常對全身化療反應不佳或無反應。因此，當可能時，CRS 聯合或不聯合HIPEC是主要的治療方法。^{202–204,206} 對于無法切除的LAMN或不適合 CRS 和 HIPEC的復發性疾病患者，盡管在這一亞組患者中發現的益處有限，但仍可使用全身化療。^{201–204,207}

17. 對于腹膜轉移，微創霧化給藥方法需要專門的設備和專業知識，其短期腫瘤學結果可接受，但長期數據匱乏。推薦強度：基于低質量證據的條件性推薦。

加壓腹腔內霧化化療（pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy，PIPAC）作為一種潛在的替代手術技術，用于無法進行 CRS-HIPEC 的腹膜轉移的姑息治療。PIPAC 采用微創方法，重復給予霧化化療藥物，具有改善藥代動力學的潛力。^208–211 該技術顯示出良好的安全性，并對原發性和轉移性腹膜惡性腫瘤產生了令人鼓舞的腫瘤學結果。^212–215 PIPAC 已被用于多種不同的腹膜惡性腫瘤，然而，目前關于其在闌尾腫瘤和腹膜受累患者中的應用數據有限。

一項最近的多中心研究納入了77例連續接受 208次 PIPAC 治療的闌尾腹膜轉移患者（45% 的患者接受 ≥3次治療，且大多數使用奧沙利鉑），結果顯示11%的患者出現完全緩解，31% 的患者出現部分緩解/病情穩定。腹膜細胞學結果和PCI并未影響治療反應。對于接受至少三次 PIPAC治療的患者，總生存期為22個月。²⁰⁹

目前正在進行的臨床試驗正在研究PIPAC在無法切除的闌尾癌、結直腸癌、卵巢癌、子宮癌和胃癌患者中的作用（NCT04329494）。^210–222

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