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威專家談精神分裂癥的診斷治療及最新進展(2011-10-15 09:48:41) 精神分裂癥的病因與臨床新進展 北京安定醫院 陳斌 精神分裂癥診斷變遷與流行病學 北京安定醫院 羅小年 精神分裂癥治療概述 北京大學精神衛生研究所 舒良 精神分裂癥的藥物治療及副作用 北京大學精神衛生研究所 舒良 精神分裂癥心理治療新視點 中南大學湘雅三院 唐秋萍，鄧云龍 阿立哌唑的藥理學和療效 昆明醫學院第一附屬醫院 李娜，許秀峰，王繼才 多巴胺部分激動劑——新一類抗精神病藥 精神分裂癥的病因與臨床新進展 陳斌 單位：北京安定醫院 摘要： 精神分裂癥（schizophrenia）是危害人類健康的一大頑疾,在世界人口中的患病率大約是1%，亦是精神科常見的原因不明的重性精神病之一，主要表現為精神活動脫離現實，整個精神喪失了統一性、完整性，癥狀多樣，故而嚴重損害患者的社會適應能力。按全病程概念精神分裂癥應分精神病前期、精神病期、恢復期/殘留期。臨床通常分型為：偏執型、青春型、緊張型、單純型、未定型，最典型為前四型。臨床表現通常分為五大癥狀群：陽性癥狀、陰性癥狀、情感癥狀、認知障礙、沖動控制障礙。 關鍵詞： 精神分裂癥 病因 病期 臨床類型 精神分裂癥被喻為腦內的"forest fire",你能確定它是功能性還是器質性的嗎？ 雖然精神分裂癥功能性精神病的屬性為人們普遍認可。但它的確是非器質性的嗎？功能性還是器質性的問題成為精神分裂癥研究領域中的主角。本世紀八十年代，現代生物醫學技術和方法的不斷進步為生物精神醫學的崛起奠定了堅實基礎，使得這一時期成為精神醫學發展史上的轉折點，支持精神分裂癥為器質性精神病的生物學派都在各自的領域中找到了依據。各種診斷手冊雖然仍將精神分裂癥歸在功能性精神病的欄目下，但顯然這種觀點已受到了有力的挑戰。 概述 精神分裂癥（schizophrenia）是危害人類健康的一大頑疾，在世界人口中的患病率大約是1%，亦是精神科常見的原因不明的重性精神病之一，居精神病專科醫院門診及住院人數的首位。精神分裂癥多起病于青壯年，因其主要表現為精神活動脫離現實，整個精神喪失了統一性、完整性，癥狀多樣，故而嚴重損害患者的社會適應能力。該病有相當多患者的病程長，部分病人產生人格缺損，或社會性殘疾，直接損害社會生產力，給國家、家庭造成醫療管理上和經濟上的沉重負擔，WHO指出該病是當今世界上導致殘疾的第四大原因，故而也是當前我國精神病防治與科研工作中的一個重要課題。 K. Schneider（1887～1967）認為精神分裂癥的診斷應有明確的臨床癥狀基礎，并提出“首級癥狀”包括思維鳴響、爭論性幻聽、評論性幻聽、軀體影響妄想、思維被奪、思維被插入、思維播散或被廣播、被強加的情感、被強加的沖動、被強加的意志和妄想性知覺，有助于本病的診斷。 病因機制多種學說并存 遺傳因素 1．精神分裂癥患者親屬患病的危險度 據各國學者的研究，在一般人群中精神分裂癥終生預期患病率為0.80%，但精神分裂癥患者親屬的終生預期患病率則遠較一般人群為高，雙親患精神分裂癥的子女終生患病率為46.3%，雙親之一患病時子女終生患病率為16.7%，精神分裂癥患者兄弟姐妹之預期危險度為10.1%。在二級親屬和三級親屬中，預期危險度分別是3.3%和2.4%。總之，血緣關系越遠患病的危險度越低。 2．雙生子研究 單卵雙胎精神分裂癥的同病率為35%～58%，雙卵雙胎精神分裂癥的同病率為9%～26%。另據研究，生后不久即分開養育的單卵雙胎孿生子17對中有11對也同時發生了精神分裂癥。 3．寄養子研究 Hestou與Denney（1968）隨訪若干患慢性精神分裂癥母親的子女共47人。這些人出生后兩周即寄養于他人家庭，另外又以50名出生于精神正常母親作為對照組。在觀察組中的47人，有5人患精神分裂癥；對照組中則沒有。此外，觀察組中發生精神異常、社會功能欠缺、神經癥患者以及犯罪入獄者也較對照組為多。另有研究表明，同類的觀察組終生患病率為9.4%，對照組為1.2%。 病因研究新進展 20世紀80年代以來，分子遺傳技術、神經生化、生理、精神藥理學，CT、MRI、PET等腦影相技術以及組織病理學等新理論新技術在精神分裂癥病因學研究中的廣泛應用，使人們對精神分裂癥的認識從臨床現象學水平提高到生物分子水平，對精神分裂癥本質的認識得以逐步深入。 許多基礎研究中的新發現應用于解釋分裂癥的病因、發病機理、臨床現象，提出了一系列理論和假設。如：分子遺傳理論、神經生化假說、大腦病理和結構改變和神經發育異常假說。 近來的研究主要集中在染色體6、8、22的基因位點。特別是蛋白融合-降解1型在神經嵴的胚胎組織的形成中發揮重要的分子表達作用，可導致與精神分裂癥有關的一些常染色體優勢綜合征。患此種綜合征的病人常出現涉及心臟、甲狀腺和顱面骨發育的先天性異常，同時產生精神分裂癥發病的高危險度。 精神分裂癥的遺傳易感性主要研究方向： (1)不是單基因遺傳疾病，而是數個基因或數個基因組與環境相互作用的結果。 (2)參與神經發育的一組基因，及幾種對發育產生影響的因素，會造成在成年期患精神分裂癥的易感性。 (3)研究易感范圍。 生化病因 1．多巴胺假說：這是最被廣泛接受的精神分裂癥病因假說。抗精神病藥物對多巴胺（DA）神經遞質的作用得以改善精神分裂癥癥狀支持這一假說。多巴胺神經起源于兩個中腦神經核： （1）黑質紋狀體通路起源于黑質，終止于紋狀體，調節運動性行為、認知和感覺系統； （2）中腦邊緣和中腦皮質通路起源于腹前蓋區，終止于邊緣和皮質，影響認知、動機和獎勵系統。 近來關于在紋狀體處DA釋放的正電子發射斷層顯像（PET）研究表明，精神分裂癥患者這些區域的細胞外的DA濃度較正常人群為高。有的研究者認為精神分裂癥患者DA受體敏感性增高，會導致精神分裂癥發病，但這一研究目前只有間接的證據支持。 2．5-羥色胺假說：5-羥色胺（5-HT）神經源于中腦被蓋核和中縫核，這兩個核投射到皮質、紋狀體、海馬和其它邊緣系統區域。早期的精神分裂癥病因學假說認為腦內5-HT能活動過度導致疾病。 3．谷氨酸假說：有許多研究報告稱精神分裂癥患者腦脊液中谷氨酸功能降低，而谷氨酸能活性的降低是由于谷氨酸受體N-甲基-d-門冬氨酸（NMDA）受體含量下降所致。另外非競爭性NMDA受體拮抗劑苯環己哌啶即phencyclidine（PCP），在正常人群及精神分裂癥病人中均可引起陽性癥狀、陰性癥狀及認知損害癥狀。抗精神病藥物可阻斷苯環己哌啶即phencyclidine（PCP）的某些臨床作用，所以可改善陽性癥狀、陰性癥狀及認知損害癥狀。 4．神經發育假說：精神分裂癥患者的大腦在未達到成年期前的各個階段發生了神經環路的病理性改變，從而導致陽性癥狀或陰性癥狀的出現。 （1）產科并發癥（大出血、缺氧、局部缺血性損傷）：有研究發現，產科并發癥與精神分裂癥的發生有一定關系。與對照組相比，患有產科并發癥者其子嗣患精神分裂癥的以男性居多，且發病早，病程遷延。近期研究：早產、出生時低體重、宮內病毒感染、圍產期缺氧－缺血性損傷等產科風險因素與精神分裂癥間存在一定聯系。 （2）腦影像的結構異常：精神分裂癥較為一致的發現是腦室增大。計算機斷層掃描（CT）和核磁共振（MRI）研究表明側腦室和第三腦室增大，腦溝回增寬。但這些變化與病程長短及是否接受治療無關。 （3）尸檢研究：精神分裂癥患者尸檢證明腦內存在異常，包括邊緣系統和顳葉結構萎縮。杏仁核、海馬、海馬旁回等，海馬不同區域均有不同程度的體積減小，但這些異常均不是精神分裂癥患者的特征性改變，也并不是所有的精神分裂癥病人都存在這樣的改變。 （4）胎內的不良因素影響：流行病學資料表明精神分裂癥病人常出生在晚冬或春天。這可能與冬季易發生流感或病毒感染有關。許多研究認為精神分裂癥可能與母體在妊娠第3～6個月內發生流感或其它病毒感染有關。其它的因素如母體營養不良和懷孕時Rh因子不相容，均使精神分裂癥易感性增高。 環境因素 1．社會階層與患病情況 目前研究的結果認為，并非貧困階層的居民易于罹病，而是在這一階層中的人群生活條件很差，接受治療不及時和不徹底，再加上易與家人發生沖突，引起反復住院，最終造成疾病遷延不愈，因而影響著本病的是病程而非病因，從而增加了患病率。 2．精神刺激 復發前的刺激性生活事件和突然停用抗精神病藥物具有相同的惹發疾病復燃作用。至于刺激性生活事件對疾病的發生究竟起了些什么作用，有的學者認為刺激性生活事件觸發具備精神分裂癥患病素質者的癥狀并使其出現得更為明朗。 病前個性特征 具備分裂性人格病前個性特征者（固執、膽怯、怕羞、怪癖、過敏、少語、不愛交流或過于嚴謹）與精神分裂癥的發病有一定的關系，但至多是有可能為精神分裂癥的發生和發展提供了一定的條件。 神經病理與臨床神經病學研究 神經病理學方面的研究目前還不能找到造成精神分裂癥的致病特征。臨床神經病學方面不能確定精神分裂癥有何明確的陽性神經系統體征，也找不出腦脊液的異常。近年來應用電腦自動分析的腦電圖以及誘發電位，在精神分裂癥病人組中的異常率遠較正常對照受試組為高。 物質濫用與應激 ⑴多巴胺系統的敏感化可因反復使用多巴胺釋放藥物如苯丙胺、可卡因等造成。 ⑵大麻可激活多巴胺系統。 ⑶應激可以增加多巴胺的釋放。社會隔離即是這方面典型的負性生活事件，研究表明移民患精神分裂癥比例高于本地居民。 根據病程分為三期 —精神病前期、精神病期、恢復期/殘留期 精神分裂癥的臨床病象多種多樣，十分復雜。本病的主要表現為精神活動脫離現實以及思維、情感、意志活動之間的互不協調。按全病程概念，精神分裂癥應分為精神病前期、精神病期、恢復期/殘留期。 （一） 精神病前期：大部分病人慢性起病，臨床現象多在不知不覺中逐漸形成。 病人常表現獨自呆坐、若有所思、生活懶散、注意渙散、工作積極性減退、學習成績下降。病人的情緒及思維活動也會發生改變，如對人冷淡、與親人疏遠、對外界事物不感興趣、談話內容單調、空洞和貧乏。開始時往往被誤認為病人的思想或個性發生了問題。部分病人可有頭痛、頭脹、無力、失眠、注意力不集中、情緒不穩等各種身體不適的陳述。也有的病人發現怕臟、無端恐懼等強迫癥狀，往往診斷為神經癥。經過一個時期的治療，病情非但不見好轉，反而暴露出許多怪異的思維內容和異常的情感與行為，因而被人察覺到患了精神病。 在各種精神或環境因素惹發下，部分病例可急劇起病。臨床上多表現為突然興奮、攻擊等行為上的明顯反常，或毫無原因的喜悅或悲憤。一些急劇發病的病人，仔細追問病史，常可發現在明顯發病前幾天或幾周內已經有些失眠、心神不定、講話離題等不易引起人們注意的輕微情感或思維異常。少數病人一開始就出現多疑或片斷妄想。在有強烈精神刺激或感染、中毒、外傷、分娩作為誘因急性起病的部分患者中，可以出現短暫的意識障礙伴隨出現興奮、沖動、幻覺、妄想或語言不連貫等癥狀。 （二）精神病期：可劃分為五大癥狀群臨床癥狀表現雖然豐富多樣，但通常可劃分為五大癥狀群：臨床癥狀表現雖然豐富多樣，但通常可劃分為五大癥狀群：陽性癥狀、陰性癥狀、情感癥狀、認知障礙、沖動控制障礙。 1、陽性癥狀：常見的陽性癥狀有：知覺障礙、思維聯想障礙、思維邏輯障礙、妄想、內向性思維、行為障礙。 知覺障礙：精神分裂癥最常出現的是聽幻覺，聽幻覺是在沒有客觀刺激作用于聽覺器官的情況下出現的知覺體驗，其內容可以是言語性的，也可以是非言語性的。精神分裂癥還可以出現視、觸、味、嗅幻覺和內臟、本體和功能性幻覺等各種幻覺，以及感知綜合障礙。 思維聯想障礙：是精神分裂癥的重要癥狀之一，主要表現在聯想結構和聯想自主性方面的障礙。聯想結構障礙主要有思維散漫和思維破裂；思維自主性障礙表現為思維云集、思維中斷、思維插入和思維被奪取等。 思維邏輯障礙：精神分裂癥的邏輯障礙主要為概念的形成及判斷、推理的障礙，表現為病理性象征性思維、詞語新作等。 妄想：對精神分裂癥具有診斷意義的有原發性妄想、影響妄想、被控制感、被洞悉感、思維擴散、思維被廣播等。 內向性思維：是精神分裂癥典型的思維障礙之一，患者沉浸在自己的思維活動中，分不清主觀思維和客觀世界之間的界限。 行為障礙：有些表現為退縮、獨處、無故自笑或沖動行為；有些出現緊張癥狀群如木僵、臘樣屈曲、違拗、被動服從等。自殺行為是應引起高度重視的。 2、陰性癥狀群：主要表現為思維貧乏、情感平淡或淡漠、意志活動減退。 3、情感癥狀：主要包括矛盾情感、情感倒錯等，目前強調精神分裂癥患者的焦慮、抑郁情緒，有證據表明50%的精神分裂癥患者有自殺觀念。 4、認知障礙：精神分裂癥患者可以出現智力、學習與記憶功能、注意、運動協調性、言語功能和自知力的損害。 5、沖動控制障礙：可出現一些突然的言語攻擊、無目的的沖動行為；類躁狂表現、無故外走等。 （三）恢復期/殘留期： 部分病人可以達到臨床緩解 精神分裂癥的病情，經過一段時間的發展和治療以后，可以出現不同程度的好轉。部分病人可以達到臨床緩解。但仍有不少病人經過一個時期以后原有癥狀再次復發。也有的病人臨床癥狀基本消失，但可遺留神經癥癥狀，其工作、學習的能力有部分下降，或遺留孤僻、淡漠、退縮等個性改變或社會功能缺欠。 精神分裂癥如不經過適當治療，經過長期發展，可逐漸出現精神缺損，此時病人表現情感淡漠、意志缺乏、脫離現實，終日退縮于一隅，嚴重時生活不能自理，生活起居均需人照顧。最嚴重者即形成精神衰退。據近年的社會精神病學研究，精神分裂癥患者所產生的精神衰退，往往于長期住在缺乏現實生活內容的慢性病醫院以及脫離社會接觸有關。 除少數病人在急性期有意識障礙外，絕大多數是意識清晰的。也有少數病人意識清晰時出現雙重定向：認為他既在醫院又在法院，這是自我意識障礙還是思維障礙頗有爭議。另外有的病人可以出現自我意識障礙如人格解體等，有助于精神分裂癥的識別。 精神分裂癥的臨床病象多種多樣，十分復雜。本病的主要表現為精神活動脫離現實以及思維、情感、意志活動之間的互不協調。據Bleuler.E歸納，本病的基本癥狀為：聯想障礙、情感障礙、矛盾狀態及內向性4“A”癥狀，而幻覺、感知綜合障礙、緊張癥癥狀等作為精神分裂癥的附加癥狀。 根據臨床表現分為5型 —單純型、青春型、緊張型、偏執型、未定型 根據精神分裂癥主要臨床癥狀的不同，在疾病的充分發展階段可劃分為不同的臨床類型。精神分裂癥的分型診斷有一定的臨床意義，不同類型的病人，可有不同的轉歸及預后。但不是所有的病人都能明確分型。根據中華醫學會精神病學會的分類規定，我國精神分裂癥采用以臨床相和病程兩種分型方法。按照臨床相分型包括：單純型、青春型、緊張型、偏執型、未定型。按病程分期包括：緩解期、殘留期、衰退期和慢性期。 1．偏執型（paranoid type）：本型發病年齡多在中年期，起病較為緩慢。病初敏感多疑，逐步發展成妄想觀念。一般多表現為被害妄想，其它如嫉妒、物理影響、疑病或軀體改變等妄想也不少見。常伴有幻覺和怪異行為，其情感反應與妄想內容往往不協調。病程進展較為緩慢，精神衰退常不甚明顯。 侵吞理智的偏執 2．青春型（hebephrenic type）：發病多在15～25歲，起病緩慢。此型以情感改變和聯想障礙為突出表現。情感膚淺而不恰當，常伴以自笑，且變化莫測。思維凌亂，語句含混或呈破裂型思維。行為怪異、愚蠢、作態較為常見。妄想和幻覺呈片斷形式，內容荒謬、離奇古怪。 3．緊張型（catatonic type）：發病于青壯年，多為急性起病，以精神運動障礙為突出的表現。常表現為緊張性興奮，突然暴發的行為異常：沖動、毀物、傷人、行動暴烈。此種興奮狀態可持續數日自行緩解，或轉入緊張型抑制狀態：表現違拗、木僵，嚴重者呈臘樣屈曲。不少病例可以缺乏緊張型興奮階段，一開始即出現木僵狀態。本型常有自發性緩解，預后較好。 4．單純型（simple type）：發病于青少年，起病徐緩，以懶散、漫不經心、情感淡漠和意志缺乏為主要征象。隨后病人對社會或集體生活日益缺乏興趣，可終日沉思、無所事事或無目的的外出游蕩，一般無突出的幻覺、妄想癥狀。隨著病程的進展精神衰退日益明顯。 5．未定型（undifferentiated type）：符合精神分裂癥的診斷標準，但不符合上述各型的診斷標準。 參考文獻 1.王祖承主編.精神病學.人民衛生出版社,2002. 2.陳斌.精神分裂癥.見:社區精神心理衛生. 北京市衛生局科教處,2003. 3.沈漁邨主編.精神病學(第四版).北京:人民衛生出版社,2001. 侵吞理智的偏執 有一個工人自認為有能力，曾多次向廠長提出擔任管理工作的要求。但廠長對其考察后，認為其能力有限，未同意他的請求。該工人總懷疑領導有意壓制他。于是，多次上訪，向上級單位反映自己受到的“迫害”。該工人一遇見領導便破口大罵，甚至打到辦公室。同事們都覺得他的行為和想法不太正常。這名工人表現出的思維偏差，對人或事產生奇怪的想法及不應有的懷疑，就是典型的偏執癥狀。另一個典型的例子就是“北大幼兒園慘案”的兇手徐和平曾患有精神分裂癥偏執型，此類患者有時不像其他精神病人那樣容易被發現，他們對周圍的人造成的傷害是隱性的，只有在特定的條件下才明顯表現出來。但精神分裂癥偏執型患者也不排除像徐和平那樣，在受到強烈刺激時出現傷人毀物行為的可能。 精神分裂癥診斷變遷與流行病學 羅小年 單位：北京安定醫院 摘要： 簡要介紹了精神分裂癥疾病概念的演變，詳細介紹了目前三個主要精神障礙分類中精神分裂癥的診斷標準，診斷方法。介紹了精神分裂癥流行病學的特征，以及精神分裂癥對社會造成的經濟負擔。 關鍵詞： 精神分裂癥 診斷標準 流行病學 精神分裂癥診斷的進展 現代精神病學是在二十世紀初開始逐漸建立的。這種建立的標志是給各種精神障礙進行分類，精神分裂癥是最常見的嚴重精神障礙，對精神分裂癥的科學診斷認識是二十世紀初開始的。 1896年，德國精神病學家Kraepelin提出了"早發性癡呆"的診斷名稱，認為這些精神障礙發病年齡早，預后差。 1911年，德國精神病學家Bleuler提出了精神分裂癥的診斷名稱以取代早發性癡呆，Bleuler認為這類患者的結局不是癡呆，而是不協調的精神異常狀態，這些狀態導致患者的人格發生分裂，因此命名為精神分裂癥。Bleuler認為精神分裂癥的主要臨床表現是聯想障礙、情感淡漠、意志缺乏和自閉癥，這些癥狀后來被認為是精神分裂癥的陰性癥狀。 二十世紀三十年代，精神病學家Schneider提出了精神分裂癥的十一個首級癥狀對精神分裂癥的不同認識，嚴重影響了對精神分裂癥的研究和治療。 1980年，美國精神病學會公布了《美國精神障礙診斷與統計手冊（第三版）》（DSM-III），這是第一個有操作性診斷標準的精神障礙分類。以后，又分別在1986年和1994年公布了《手冊》的第三版修訂版和第四版（DSM-IV）。在DSM-III到DSM-IV的修訂期間，國際衛生組織也正在著手修訂《國際疾病分類（第九版）》，1992年正式公布了《國際疾病分類（第十版）》（ICD-10），ICD-10第五章精神與行為障礙的修訂與美國DSM-IV的修訂相互影響和借鑒，但兩者也有許多區別。 例如，DSM-IV精神障礙診斷標準包括四個方面：1癥狀學標準；2病程標準；3嚴重程度標準；4排除標準。 ICD-10關于精神障礙的診斷沒有嚴重程度標準。下面分別介紹ICD-10和DSM-IV中精神分裂癥的診斷標準。 ICD-10關于精神分裂癥診斷標準的表述 精神分裂性障礙以基本的和特征性的思維和知覺障礙、情感不恰當或遲鈍為總體特點。通常意識清晰，智能完好，但在疾病過程中可出現某些認知損害。本癥影響到使正常人保持個體性、統一性和自我定向體驗的最基本功能受累。患者常感到其最深層的思維、情感和行為被他人所洞悉或共享，由此可產生解釋性妄想，認為自然或超自然的力量往往以奇怪的方式在影響自己的思維和行為。 患者可視他(或她)自己為所發生一切事件的表象。幻覺，尤其是聽幻覺很常見，并可評論患者的行為和思維。知覺障礙常為其他形式，顏色或聲音可過分鮮明或改變了性質，平常事物的無關特征顯得比整個客體或處境還重要。疾病早期還常出現困惑感，往往使患者相信日常處境具有專門針對自己的特殊的、常為兇險的意義。在典型的精神分裂癥性思維障礙中，其一整體概念的外圍和無關特征被放到了首要位置(它們在正常導向的精神活動中受到抑制)，用于替代那些與處境相關的和恰當的特征。因思維變得模糊、省略及隱晦，其言語表達令人不可理解。思潮斷裂和無關的插入語頻繁出現，被某些外部力量撤走。心境的特點是膚淺、反復無常或不協調。矛盾意向和意志障礙可表現為惰性、違拗或木僵或出現緊張癥。起病可為急性，伴嚴重的行為紊亂；亦可為潛隱性，伴逐漸發展的古怪觀念和行為。 本癥的病程同樣有很大的變異，慢性或衰退并非不可避免。部分病例的轉歸是痊愈或近乎痊愈，在不同文化和人群中其比例可能不同。兩性的患病率大致相等，但女性起病較晚。 雖然無法分辨出標示病理性質的癥狀，但出于實踐的目的，有必要將上述癥狀分成一些對診斷有特殊意義的、并常常同時出現的癥狀群，例如： (1)思維鳴響，思維插入或思維被撤走以及思維廣播。 (2)明確涉及軀體或四肢運動，或特殊思維、行動或感覺的影響觀念、被控制或被動妄想，妄想性知覺。 (3)對患者的行為進行跟蹤性評論，或對患者加以討論的幻聽，或來源于身體某一部分的其他類型的聽幻覺。 (4)出現與文化不相稱、且根本無實現可能的持續性妄想。如自認已具有某種宗教或政治身份，或超人的力量和能力能控制天氣，或與另一世界的外來者進行交流等想法。 (5)伴有轉瞬即逝的或充分形成的無情感內容的妄想或伴有持久的超價觀念，或連續數周或數月或每日均出現的任何感官的幻覺。 (6)思潮斷裂或出現無關的插入語，導致言語不連貫或不中肯或語詞新作。 (7)緊張性行為，如興奮、擺姿勢或臘樣屈曲、違拗、緘默及木僵。 (8)陰性癥狀，如顯著的情感淡漠、言語貧乏、情感反應遲鈍或不協調，常導致社會性退縮及社會功能下降，但必須澄清這些癥狀并非由抑郁癥或神經阻滯劑治療所致。 (9)個人行為的某些方面發生顯著而持久的總體性質的改變，表現為喪失興趣、缺乏目的、懶散、自我專注及社會退縮。 總之，診斷精神分裂癥通常要求在1個月或以上的大部分時間內確實存在屬于上述(1)～(4)項中至少一項( 如不甚明確常需兩個或多個癥狀) 或(5)～(8)項中出現至少兩組癥狀群中的十分明確的癥狀。符合此癥狀要求但病程不足1個月的狀況(無論是否經過治療)應首先診斷為急性精神分裂癥樣精神病性障礙，如癥狀持續更長的時間再重新歸類為精神分裂癥。 回顧疾病過程時可發現在精神病性癥狀出現之前數周或數月，有一明顯的前驅期，表現為對工作、社會活動、個人儀容及衛生失去興趣，并伴廣泛的焦慮及輕度抑郁或先占觀念。由于難以計算起病時間，1個月的病程標準僅適用于上述特征性癥狀，而不適用于任何前驅的非精神病期。 如存在嚴重的抑郁或躁狂癥狀則不應診斷為精神分裂癥，除非已明確分裂性癥狀出現在情感障礙之前。如分裂性癥狀與情感性癥狀同時發生并且達到均衡，那么即使分裂性癥狀已符合精神分裂癥的診斷標準，也應診斷為分裂情感性障礙。如存在明確的腦疾病或處于藥物中毒或戒斷期，則不應診為精神分裂癥。在癲癇或其他腦病時所發生的類似障礙應考慮在F06.2編碼的診斷，而由藥物所致者應按編碼F1x.5的診斷處理。 DSM-IV關于精神分裂癥的診斷標準 1、下列特征性癥狀兩項或兩項以上，持續1個月(若經有效治療，可不足1個月)。 1)妄想。 2)幻覺。 3)言語紊亂(如頻繁言語離題或不連貫)。 4)行為顯著紊亂或緊張癥。 5)陰性癥狀如情感淡漠，思維貧乏或意志減退。 注：癥狀若具下列特征，僅一項亦符合標準：怪異的妄想；幻聽內容為持續評論患者的思想或行為；兩個或兩個以上的聲音互相爭論。 2、社會-職業功能缺損：在疾病發作后的很長一段時間中有一種或一種以上的社會職業功能如工作、人際關系或自我照顧等明顯較發病前差 (若在兒童期或青春期發病則不能達到同年齡的學習水準)。 3、病程：臨床紊亂征象至少持續6個月。這6個月中至少有1個月的癥狀符合(1)項標準(經有效治療可不足1個月)，還可包括前驅癥狀或殘留癥狀。在這期間，臨床癥狀主要以陰性癥狀為主，或者為兩項或兩項以上的不太典型的(1)類癥狀，如怪異的念頭、不尋常的感覺體驗等。 4、需排除：分裂情感障礙和心境障礙。對分裂情感障礙和伴有精神病性癥狀的心境障礙進行鑒別的要點如下： 1)無抑郁、躁狂或混合狀態與標準(1)項中的癥狀共存。 2)若在發作期出現心境障礙，其持續時間應較精神病性癥狀短。 5、需排除物質濫用及普通藥物所引致的反常心理狀態，即精神障礙不是由于物質濫用或普通藥物對軀體的生理影響所致。 6、與廣泛性發育障礙的關系。如果是孤獨癥或其他廣泛性發育障礙的患者，只有在持續出現幻覺妄想超過1個月的情況下方能再做精神分裂癥的診斷。 CCMD-3關于精神分裂癥的診斷標準 2001年，中華醫學會精神科分會制定了《中國精神障礙分類與診斷標準（第三版）》CCMD-3。 1、癥狀標準：至少有下列2項，并非繼發于意識障礙、智能障礙、情感高漲或低落，單純型分裂癥另規定： 1) 反復出現的言語性幻聽； 2) 明顯的思維松弛、思維破裂、言語不連貫、思維貧乏或思維內容貧乏； 3) 思想被插入、被撤走、被播散、思維中斷或強制性思維； 4) 被動、被控制或被洞悉體驗； 5) 原發性妄想(包括妄想知覺、妄想心境 )或其他荒謬的妄想； 6) 思維邏輯倒錯、病理性象征性思維或語詞新作； 7) 情感倒錯或明顯的情感淡漠； 8) 緊張綜合征、怪異行為或愚蠢行為； 9) 明顯的意志減退或缺乏。 2、嚴重標準：自知力障礙，并有社會功能嚴重受損或無法進行有效交談。 3、病程標準： 1) 符合癥狀標準和嚴重標準至少已持續1個月，單純型另有規定。 2) 若同時符合分裂癥和情感性精神障礙的癥狀標準，當情感癥狀減輕到不能滿足情感精神障礙癥狀標準時，分裂癥狀需繼續滿足分裂癥的癥狀標準至少2周以上，方可診斷為精神分裂癥。 4、排除標準：排除器質性精神障礙及精神活性物質和非成癮所致精神障礙。尚未緩解的分裂癥病人，若又罹患本項中前述兩類疾病，應并列診斷。 以上三種精神分裂癥的診斷標準，有許多相似的內容。絕大多數精神分裂癥的患者同時滿足以上三種診斷標準。CCMD-3的癥狀標準類似ICD-10，卻有類似DSM-IV的嚴重程度標準，DSM-IV的癥狀標準相對簡單。這些診斷標準都有很好的可操作性，容易被臨床醫生掌握。 現在，在精神科臨床中，不了解精神分裂癥診斷標準是難以開展工作的。診斷標準的制定，還為精神分裂癥流行病學研究提供了科學的可比較的依據。 精神分裂癥的流行病學研究 在建立可操作的診斷標準以前，精神分裂癥的流行病學研究缺乏可對比性。1982年和1993年，陳昌惠等先后進行了兩次全國性精神障礙的流行病學研究，結果顯示精神分裂癥的終生患病率分別是千分之5.69和6.55，在所有精神障礙中最高，而且有上升的趨勢，精神分裂癥的終生患病率比排位第二、三、四、五位精神障礙的總和都高。精神分裂癥的終生患病率，城市和農村有明顯區別，在城市分別是千分之7.11和8.18，農村是千分之4.26和5.18。精神分裂癥的患病率與家庭的經濟水平呈負相關，經濟水平低下的人群患病率高，經濟水平高的人群患病率低；城市患病率高于農村；經濟水平低下人群患病率高等現象，在國外的精神病流行病學研究中也有類似的報告。造成這些現象的原因還不清楚。這些研究結果與美國等發達國家的流行病學研究結果十分相似。 根據流行病學研究的結果推算，我國的精神分裂癥患者有700萬人左右。現代醫學經濟學采用調整病殘生存年的概念計算疾病對社會造成的經濟損失，精神分裂癥發病率高，發病年齡早，導致殘疾的情況也相對早。根據上述特征，精神分裂癥是造成社會經濟負擔最大的疾病之一。 精神分裂癥與情感性障礙相互誤診分析 對相互誤診的精神分裂癥與情感性障礙共11例進行分析，討論了誤診的原因，認為單純以有“分裂性”癥狀來診斷精神分裂癥和以有情感癥狀來診斷情感性障礙是不合適的，須從發病癥狀及病程演變特點進行分析，以防診斷失誤。 臨床精神醫學和法醫學工作者由于受到“傳統經驗診斷”的影響，在診斷精神分裂癥和情感性障礙時，相互誤診是經常性的現象。自80年代我國制定了精神分裂癥及情感性障礙的診斷標準并應用于實際工作中以來，這種失誤雖有所減少，但仍時有發生。這給臨床工作和司法鑒定工作帶來不可忽視的負面影響。由此，筆者對1995年～1999年間遇及的兩者誤診的病例進行分析研究。 11例均為發病兩次以上，曾分別診斷為精神分裂癥和情感性障礙者。其中男性7例，女性4例；年齡：16－58歲，平均31歲；文化程度：大學2例，中學8例，小學1例；職業：干部2例，工人4例，農民5例；住院次數：2次者3例，3次者4例，4次者4例。另外，3例有明顯誘因，5例有明顯精神病家族史。 對上述病例，由3位具副高以上技術職稱的醫師，以中華醫學會精神科學會制定的中國精神疾病分類方案與診斷標準（CCMD－2－R）進行再診斷。以該診斷的結果作為金標準，對照判斷以往診斷失誤的分布情況并分析原因。通過上述方法再診斷后，確定11例中情感性障礙占7例，精神分裂癥占4例。其中第1次住院時誤診者3例，其它均為在2次或2次以上住院時被誤診。 近年來許多醫務、法醫工作者，對情感性障礙診斷過低，而精神分裂癥的診斷嚴重擴大化，造成這種診斷偏差的原因是對疾病的概念認識不一致以及對疾病的臨床現象學研究不深入。從70年代至今許多資料從不同的角度研究所謂“分裂性”癥狀在情感性障礙與精神分裂癥鑒別診斷中的地位，認為“分裂性”癥狀并非精神分裂癥的專有癥狀[1]。 這些癥狀，諸如幻覺、妄想、思維形式障礙甚至緊張癥等，在很多精神病如器質性精神病、情感性障礙等都可以出現。在臨床上發現患者存在這些癥狀時，必須對疾病的過程詳加了解、密切觀察，以確定它們是在何種背景上出現。WHO組織的調查發現：Schneider一級癥狀可見于23％的典型躁狂癥和16％的典型抑郁癥。DSM－Ⅳ中明確規定：如有情感癥狀必須在精神病性癥狀之后出現，或持續時間明顯較短，否則就不能診斷為精神分裂癥。 還有一點值得注意的是：不要將情感低落誤認為是情感淡漠。情感淡漠是情感普遍而深刻的變化，這種情感變化并不限于外在的表情、言語和行為，更重要的是患者主觀上沒有什么情感體驗；抑郁癥患者表現出情感低落、呆板、遲鈍時，并非沒有內心的體驗，而是由于極度憂傷而抑制了整體的精神活動，故其無法通過言語來表達這種體驗，而當癥狀緩解后，患者是能夠描述當時的內心體驗的[2]。如能了解這些情形并把握這些原則，那么對于減少將情感性障礙誤診為精神分裂癥是大有幫助的。 通過回顧發現：本組資料中7例情感性障礙誤診為精神分裂癥時，仍以情感癥狀為主導癥狀，同時出現一些“分裂性”癥狀。以往診斷時忽視了情感癥狀，而過分強調“分裂性”的癥狀，這是造成診斷失誤的主要原因之一。這就提示我們僅研究橫斷面的精神癥狀不足以準確診斷或鑒定。 另外，因為同一種或幾種精神癥狀可以在不同的疾病中出現，故單純以有無“分裂性”癥狀來鑒別精神分裂癥與情感性障礙，是對疾病的概念認識不足、絕對化及對某些癥狀的誤解，這是造成誤診的又一原因。過去診斷狂躁抑郁癥的經驗和概念，是單純以有無明顯的“三高或三低癥狀”為準，當病人出現幻覺，妄想或邏輯障礙等所謂“分裂性”癥狀時，不論其“三大癥狀”如何明顯，也一律劃歸精神分裂癥。本組資料中將情感性障礙誤診為精神分裂癥的病例數占誤診病例總數的比例為63.6％，由此可見這種傾向的嚴重性。 與前述的情況相反，也有將精神分裂癥誤診為情感性障礙的，盡管其比例較低（在本組資料中其占誤診總數的比例為36.4％）。精神分裂癥也可有情感癥狀，尤其當患者情緒低落并有自殺的意念或行為時，更要考慮抑郁癥的可能性。精神分裂癥的情感癥狀大多數不足以達到診斷情感性障礙的標準，就通常情況而言，精神分裂癥患者雖出現自殺意念或行為，但在精神檢查中其訴說不出抑郁的心境，自殺意念或行為往往是受到幻覺或妄想癥狀的影響而產生的,情感癥狀是以“分裂性”癥狀為背景，當“分裂性”癥狀緩解時，情感癥狀也隨之消失。 本組有4例精神分裂癥誤診為情感性障礙，其原因是對情感性障礙的描述性定義理解不透。這些病例雖存在情感性障礙的某些癥狀，但并非以情感癥狀為主導癥狀，表現的是不協調的精神運動性興奮或抑制。 目前精神分裂癥與情感性障礙均無特異的診斷方法。從實際工作出發，廣泛收集病史，從臨床癥狀的表現及其演變特點綜合分析，嚴格掌握精神疾病的診斷標準，仍是建立正確診斷的“法寶”。筆者體會到，在遇及以情感癥狀為主要臨床表現的非典型病例時，在排除其他精神障礙如器質性精神障礙之后，應首先考慮情感性障礙，待排除后才可診斷為精神分裂癥，這有助于減少診斷、鑒定失誤。 精神分裂癥治療概述 舒良 單位：北京大學精神衛生研究所 摘要： 精神分裂癥的治療目前以藥物治療為主要手段，藥物治療安全有效，可獲得、使用方便，患者對治療依從性高。根據急性期還是慢性期、以陽性癥狀為主還是以陰性癥狀為主選用有針對性的藥物，原則上以少量開始逐漸遞增至好轉時則逐漸減少，以少量藥維持治療，病人服藥不合作時可短期應用肌注或靜脈注射，待合作后改口服。不同臨床時期治療目標不同，不同臨床期間采用不同的治療策略。急性期進行強化性藥物治療，抓住治療有效時機，爭取最佳預后。鞏固穩定期以原有效藥物有效劑量治療為主，預防復發維持期繼續原有效藥物治療，酌情調整劑量，把握預防復發的劑量。 關鍵詞： 精神分裂癥 治療目標 治療策略 精神分裂癥能否被治愈？ 著名的精神病學家布魯勒指出：精神分裂癥的預后結局有4種可能性，即痊愈、輕度缺損（指社會功能缺損）、重度缺損和癡呆。一些精神病患者早期得到及時、系統地住院治療，出院后能繼續定期門診復查，按醫囑堅持服藥，家庭給予關心幫助，病人能得家庭、社會良好的心理支持，致使終身不犯病，并能好地完成原來的工作。這樣的病人，一生中只有1次發病，應該說是被治愈了。精神分裂癥首次發病被“治愈”后，需要長期堅持服藥，避免引起復發的各類因素，即可使疾病痊愈。 臨床表現涉及人類精神活動的各個方面 精神分裂癥涉及人類精神活動的各個方面，臨床表現為多維癥狀特點，即陽性癥狀、陰性癥狀、心境障礙、攻擊性行為、認知功能障礙。 陽性癥狀，如幻覺、妄想、思維障礙、言語紊亂、緊張癥等； 陰性癥狀，如情感淡漠、思維貧乏、意志減退、興趣缺乏、社會退縮； 心境障礙，如焦慮、抑郁、自殺意念和行為； 攻擊性行為，如興奮、敵對、沖動、激越、不合作； 認知功能損害，如注意、記憶、執行功能減退等。 以上五維癥狀導致患者社會功能減退，社交、工作、學習能力下降，人際關系困難，自我照料疏忽。由于精神分裂癥癥狀的多維性，要求綜合性治療。精神分裂癥屬慢性反復發作或惡化的遷延性疾病，病程可分為急性發作期、鞏固穩定期和復發惡化期以及慢性期。精神分裂癥的上述病程特點需要長期分階段的全病程治療。全程的積極治療將明顯改善患者的預后。 以藥物治療為主要手段 精神分裂癥的治療目前以藥物治療為主要手段，藥物治療安全有效，可獲得，使用方便，患者對治療依從性高。根據急性期還是慢性期、以陽性癥狀為主還是以陰性癥狀為主選用有針對性的藥物，原則上以少量開始逐漸遞增，至好轉時則逐漸減少，以少量藥維持治療。病人服藥不合作時可短期應用肌注或靜脈注射，待合作后改口服。于恢復期及預防期可以口服少量上述抗精神病藥物，或口服或肌肉注射長效藥物。 治療目標 急性期治療目標：①消除主要癥狀，爭取臨床緩解；②預防自殺和沖動行為的發生；③將藥物不良反應降到最低，防止嚴重不良反應的發生；④為恢復社會功能、回歸社會作準備。 鞏固穩定期治療目標：①防止癥狀復燃；②控制精神分裂癥后抑郁或強迫癥狀；③預防自殺；④控制和預防長期藥物不良反應；⑤促進回歸社會。 預防復發的維持期治療目標：①預防病情復發和惡化；②提高患者對治療的依從性；③恢復社會功能；④增強應對軀體疾病、心理應激的能力。 治療目標：我國2003年編制的精神分裂癥防治指南所訂治療目標結合我國國情并與國際接軌，可供臨床工作者參考。 不同臨床時期治療目標不同 不同臨床期間采用不同的治療策略 （一）急性期治療： ①全面檢查，明確診斷，作治療前的基線評定，包括精神狀態、癥狀的嚴重性、軀體狀況以及實驗室檢查，如心電圖、腦電圖、血尿常規、肝腎功能、血糖、血脂等各項生化指標。基線評定將為今后療效評估、不良反應的判定提供對比資料，以便調整治療方案和采取對應措施。 ②進行強化性藥物治療，抓住治療有效時機，爭取最佳預后。治療前選擇強效、安全、獲益/風險比大的藥物。對今后社會功能恢復有利。治療方式根據患者精神狀況的輕重程度，是否合作及治療環境條件予以選擇。如患者安靜合作，病情處于輕、中度狀態，可采取口服給藥方式保證治療。如患者處于興奮，激越或敵對不合作狀態，則宜在1-2周內采取注射方式給藥以保障急性期治療得以實施，待病情有所控制后再改為口服給藥治療。 ③根據病情，家庭照料條件選擇治療場所。如病情較輕，家中有人負責照料，可考慮門診和/或社區治療；如病情嚴重、不合作或家庭乏人照料，則宜住院治療。 ④根據患者對出現的病理體驗的不適應和對治療環境的陌生，應給予關愛、理解、支持和幫助等一般性支持性心理治療。對患者親屬進行疾病和治療知識的教育，幫助患者家屬應對親人患病的現實，與醫生建立治療聯盟，療程6-8周。 （二）鞏固穩定期治療：患者經過急性期治療，癥狀得到緩解后，應注意鞏固治療穩定病情。 ①以原有效藥物有效劑量治療為主，療程3-6個月。 ②治療場所包括家庭（門診）、社區、康復病房或康復基地。 ③家庭教育和心理治療。目標為增加患者對疾病和治療的認識能力；提高對治療的合作性、依從性和對社會的適應性，以及自我保健能力。可采取集體心理治療、認知療法、技能訓練和行為治療。 （三）預防復發維持期：患者經過以上治療，病情基本緩解，一般表現正常，堅持維持治療，預防病情復發和惡化。 ①繼續原有效藥物治療，酌情調整劑量，把握預防復發的劑量，如無特殊不良反應，盡可能不更換藥物。 ②療程酌情而定。 ③治療場所，以家庭（門診）和社區治療為主。 ④加強心理治療，爭取社會支持，回歸社會。 難治性精神分裂癥的治療：藥物難治性精神分裂癥尚無一確切的定義，一般指經過兩種不同類型的三種抗精神藥物足療程無效者。治療時應注意： 1、重新審定原精神分裂癥診斷，以進一步排除其他疾病的可能。 2、必要時進行血藥濃度測定，以明確患者服藥的依從性，以及患者是否存在藥物代謝問題。 3、重新制定治療方案，包括：增加劑量、換藥、合并用藥或合并增效劑治療，也可考慮電休克治療。 4、療程不少于2-5年。 慢性精神分裂癥，有時會與難治性精神分裂癥重疊，但二者不應是同一概念。前者多以陰性癥狀為主，后者可能指陽性癥狀鮮明且治療無效，治療措施二者類似。 對于難治性精神分裂癥可以采取手術治療嗎？ 手術適合于符合以下條件的難治性精神病：病情要足夠長，一般要超過3-5年；病情要有足夠的嚴重程度，因為患病不但嚴重危害自身健康，嚴重影響生活和工作，甚至危害他人和社會；經過正規治療無效，包括藥物、心理治療及電休克；年齡18-65歲之間；排除癥狀性和器質性精神病，有嚴重的軀體疾病和明顯精神衰退者也不適合手術。 精神分裂癥的藥物治療及副作用 舒良 單位：北京大學精神衛生研究所 摘要： 精神分裂癥的藥物治療一旦確診即開始治療；以單一用藥為宜；治療中注意患者個體特殊情況，用藥個體化；小劑量起始，根據病情變化和耐受性及治療場所確定藥物滴定速度。如病情緊急嚴重，身體狀況良好耐受性可以，住院有良好監護條件時可以快速滴定至有效劑量；爭取足量足療程治療；定期復查，認真評定療效和不良反應，積極調整治療方案。世界精神病學學會（WPA）于2001年根據這些藥物的藥理學特點和臨床作用特點歸納為第一代抗精神病藥物和第二代抗精神病藥物。至今，隨著科學技術和腦科學（神經生物學）的發展，為滿足臨床需要，正在設計開發療效更為滿意，安全性更高的新一代抗精神病藥物。 關鍵詞： 精神分裂癥 藥物治療 藥物治療原則 一旦確診即開始藥物治療； 以單一用藥為宜； 治療中注意患者個體特殊情況，用藥個體化； 小劑量起始，根據病情變化和耐受性及治療場所確定藥物滴定速度。如病情緊急嚴重，身體狀況良好耐受性可以，住院有良好監護條件時可以快速滴定至有效劑量； 爭取足量足療程治療； 定期復查，認真評定療效和不良反應，積極調整治療方案。 抗精神病藥物的種類 自20世紀50年代第一個多巴胺受體阻斷劑--氯丙嗪治療精神分裂癥取得療效以來，在精神分裂癥多巴胺假說影響下，開發了大量安全有效的抗精神病藥物。世界精神病學學會（WPA）于2001年根據這些藥物的藥理學特點和臨床作用特點歸納為第一代抗精神病藥物和第二代抗精神病藥物。至今，隨著科學技術和腦科學（神經生物學）的發展，為滿足臨床需要，正在設計開發療效更為滿意，安全性更高的新一代抗精神病藥物。目前在我國已經上市的抗精神藥物有： （一）第一代抗精神病藥物，該類藥物主要通過阻斷中腦--邊緣--皮質DA通路D2受體，發揮抗精神病作用，緣于精神分裂癥陽性癥狀與此DA通路D2受體功能亢進有關。包括： 酚噻嗪類，如氯丙嗪(chlorpromazine)、奮乃靜(perphenazine)等； 硫雜蒽類，如三氟噻噸(depixol)、氯噻噸類等； 丁酰苯類，如氟哌啶醇(haloperidol)等； 苯甲酰胺類，如舒必利(sulpiride)等； 相關長效制劑，如氯奮乃靜癸酸酯、哌普噻嗪棕櫚酸酯、氯哌啶醇癸酸酯等。 按作用效價又可分為高效價藥物（低劑量），如氯奮乃靜、三氟拉嗪、氟哌啶醇等和低效價（高劑量）藥物如氯丙嗪、硫利達嗪等，其臨床效應有所不同。前者抗精神病性癥狀作用強效，屬較純的D2受體阻斷劑，引發的錐體外系癥狀（藥物作用于中腦--黑質紋狀體、基底節通路）比較明顯。以及繼發較高的催乳素水平（藥物作用于中腦--丘腦--垂體漏斗結節DA通路），對其他受體的α1、α2、M1、H1的親和力較低，引發的其他不良反應較輕。低效價藥物可認為是多受體作用藥物，對DA受體具有中等親和力，同時對 α1、α2、M1、H1受體亦有較強的親和力，臨床療效比較滿意，EPS、催乳素水平升高較輕，但藥物引發的心血管反應，抗膽堿能反應及體重增加等副作用較明顯。 大量臨床試驗顯示第一代抗精神病藥物治療陽性癥狀有效安全。其臨床適應證包括： 控制幻覺、妄想、思維紊亂、行為障礙、興奮激越、緊張性癥候群等精神病性癥狀；對精神分裂癥的陰性癥狀如思維貧乏、情感淡漠、意志活動減退等以及伴發的抑郁癥狀療效不確切。 主要用于治療精神分裂癥，分裂情感性精神障礙、偏執障礙、伴發精神病性癥狀的心境障礙、譫妄和癡呆伴發的行為精神障礙，繼發于軀體疾病，物質依賴等精神障礙，以及兒童期相關障礙等。 50年來第一代抗精神病藥物開創了精神疾病的化學治療，其可獲得性、治療的方便性為精神疾病治療作出了其應有的貢獻。同時在廣泛的臨床應用中也顯露了藥物的某些局限性： ①對患者的陰性癥狀和認知障礙的療效不確切，并可能繼發陰性癥狀和認知障礙。 ②藥物引發的錐體外系癥狀（EPS）較多，如震顫，肌張力增高、靜坐不能等以及遲發性運動障礙（TD），如不自主運動、肌張力不協調等。嚴重地影響患者的運動功能，再如其他不良反應催乳素水平升高引起的泌乳、男子乳腺女性化、月經紊亂等均可能影響患者對治療的依從性及社會功能。 （二）第二代抗精神病藥物：由于第一代抗精神病藥物D2受體阻斷劑的某些局限性，上一世紀70年代第一個新一類抗精神病藥物氯氮平問世。 由于該藥導致粒缺的嚴重不良反應，在全球未能廣泛使用。到80年代具有多巴胺5-羥色胺平衡阻斷作用的利培酮開發、上市，該藥治療精神分裂癥多維癥狀有效且引發的EPS較第一代藥物明顯要輕，上述特點與其DA/5HT雙受體阻斷的藥理作用有關，此后具有同類藥理作用的不同化學結構的藥物隨之開發，如奧氮平、喹硫平、齊哌西酮、舍吲哚相繼問世，同時70年代開發的氯氮平在全球重新受到重視，形成第二代抗精神病藥物，其治療精神分裂癥的主要藥效特點為藥物對多巴胺D2受體和5-羥色胺5HT2受體的阻斷作用，且藥物對中腦邊緣系統DA的作用比對黑質紋狀體系統DA的作用更具選擇性。 通過藥物對DA、5HT2二個系統的協同作用達到治療精神分裂癥陽性癥狀、陰性癥狀及情感癥狀和認知障礙的目標，同時可以減少引發EPS和催乳素水平升高等副作用，形成第二代抗精神病藥物的藥理學和臨床學特點（DA/5HT受體拮抗劑SDA3），具有其一定的臨床應用優勢。 以下對已在我國上市的第二代抗精神藥物分別予以簡單介紹： 1、氯氮平（clozapine）： （1）氯氮平的藥理作用：該藥為多受體作用藥物。具有以下藥理特點： 低D2/5HT2受體作用比例，即藥物與5HT2受體的親和力大于與D2受體的親和力； 對中腦邊緣區域DA系統作用有選擇性； 對5HT3，α1、α2-腎上腺素能受體H1、M1受體有較強的親和性。 由于以上藥理特點，顯示臨床作用的廣譜性和引發多種不良反應的可能。 （2）氯氮平的藥物代謝動力學特點：口服制劑吸收快，達峰時間2小時。生物利用度27-47%，蛋白結合率94%，在肝臟經去甲基和氧化代謝，為P450同功酶2D6抑制劑，消除相t1/212小時，80%以代謝產物形式從尿液或糞便中排泄。老年人藥物代謝減慢，其血藥濃度高出年青人的2倍。 （3）氯氮平的適應證：精神分裂癥、分裂情感性精神病、伴遲發性運動障礙的精神障礙患者、繼發于抗帕金森病藥物引發精神癥狀者，服用小劑量氯氮平25-75mg/d可取得療效。氯氮平日有效劑量為200-600mg/d。 （4）氯氮平的不良反應包括常見的過度鎮靜、流涎、中樞與外周抗膽堿能樣癥狀、心血管系統反應、血液系統改變，尤其是白血球減少及粒細胞減少或缺乏。氯氮平可降低痙攣閾，引發劑量依賴型癲癇發作。近年來氯氮平引起體重增加、肥胖及相關的代謝綜合征和2型糖尿病已引起重視，多見有關研究報導。 （5）氯氮平的過量中毒，臨床主要表現為：①警覺性下降，可致昏迷；②心動過速、心律失常、低血壓；③中樞和周緣抗膽堿能癥狀，瞳孔縮小；④口服一次劑量超過2g者，死亡率高達12%，死亡原因為心肺衰竭。測定血漿氯氮平濃度，有助于氯氮平過量中毒的診斷。 （6）氯氮平的相互作用：肝細胞色素P450酶系參與氯氮平代謝，為P450酶抑制劑，與以下藥物合用時須注意藥物相互作用： ①氟伏沙明、氟西汀、帕羅西汀、三環類抗抑郁藥、抗精神病藥物、丙戌酸鹽、西米替丁等抑制P450CYP1A2、2D6，減慢氯氮平代謝，升高藥物血漿濃度。 ②苯妥英、卡馬西平誘導CYP2C、CYP3A4，加速氯氮平代謝，降低藥物血漿濃度。 苯二氮卓類藥物不影響氯氮平代謝，二藥合用時可能增強中樞抑制作用，易引發明顯嗜睡、譫妄及急性呼吸抑制（有個案報導）。 （7）氯氮平的撤藥癥狀：長期服用氯氮平，突然停藥，可出現撤藥癥狀，表現為膽堿能癥狀反跳，精神癥狀惡化、激越、意識紊亂、寒戰、震顫、肌張力障礙；運動不協調，蹣跚步態、吞咽哽噎等。其發生機制與氯氮平多受體作用，長期使用膽堿能受體，多巴胺受體超敏，5HT、GABA、NE等多遞質系統功能受到影響等因素有關。處理：再給予小劑量氯氮平可緩解癥狀。應以預防為主，即緩慢減停藥物，如需緊急停藥，建議住院觀察。 2、利培酮（Rispridone）：1997年進口我國。目前已有口服片劑、口服液、長效注射劑廣泛應用于臨床。 （1）利培酮的藥理作用：有很強的5HT2和D2受體的阻斷作用。藥物對此二種受體親和性接近，可稱之謂DA-5HT平衡拮抗劑，對精神分裂癥的五維癥狀具有療效，對陽性癥狀效果尤為明顯，藥物對α1、α2腎上腺素能受體也有較高的親和性，快速加大藥量須注意體位性低血壓，對β-腎上腺素能受體、毒蕈堿能受體親和性較弱。 （2）利培酮的藥代動力學特點：口服吸收不受食物影響，生物利用度70%-80%，血漿蛋白結合率為88%，在肝臟經P450CYP 2D6代謝，代謝產物9-羥利培酮具有與原藥相同的藥理活性。消除相半衰期，原藥為3小時，9-羥利培酮為24小時。利培酮治療適應證為精神分裂癥，分裂情感性精神病的急性期、鞏固期和維持期以及慢性精神分裂癥的治療；器質性精神障礙，伴精神病性癥狀的心境障礙等。治療精神分裂癥的劑量2-6mg/d。 （3）利培酮的不良反應主要為頭暈，快速加量可出現體位性低血壓，與劑量相關的錐體外系反應和催乳素水平升高及月經紊亂，可見體重增加。 （4）利培酮的過量中毒，相對安全，有一例報告服245mg后發現心臟傳導異常、電解質失衡，給予康復治療恢復，亦有吞服數百毫克致死的病例報告。 （5）利培酮的藥物相互作用：與CYP2D6抑制劑如三環素抗抑郁藥、SSRIS、其他抗精神病藥物等合用時，減慢藥物代謝，血藥濃度升高，與CYP 2D6誘導劑如卡馬西平等藥合用，加速利培酮的代謝，降低其血藥濃度。 3、奧氮平（Olanzapine）：1996年在歐美上市，1999年進口中國。 （1）奧氮平的藥理作用，為多受體作用藥物，類似氯氮平，通過5HT/DA受體阻斷作用發揮其抗精神病效果。 （2）奧氯平的藥代學特點：口服5小時達血藥峰濃度，蛋白結合率為93%，在肝臟經P450 CYP1A2、2D6代謝，由尿、類便排出。 （3）奧氮平治療適應征：用于精神分裂癥、分裂情感性精神病急性期、鞏固期和維持期治療；以及器質性精神障礙、躁狂狀態等。推薦劑量5-20mg/d。 （4）奧氮平引發的不良反應：嗜睡、口干、便秘、體重增加等。 （5）奧氮平的過量中毒：臨床表現-中樞神經系統抑制、心動過速、EPS、肌張力增高、瞳孔縮小、肌酸激酶活性升高、發熱、激越、白細胞計數（WBC）升高等類似惡性癥侯群表現，有過量藥物致死報告。處理：解毒支持療法。 （6）奧氯平與其他藥物的相互作用。①乙醇增加奧氮平的吸收（>25%），導致嗜睡增加和體位性低血壓。②吸煙可能降低奧氮平的血漿濃度，需調整劑量。③卡馬西平、苯妥英鈉誘導CyP3A，加速奧氮平代謝。④西米替丁抑制CyP3A，減慢奧氮平代謝。 4、奎硫平（Quetiapine）：1996年在國外上市，2001年進口中國。 （1）奎硫平的藥理學特點：多受體作用，對5HT2，5HT6、H1、α1、α2受體有高親和性，對D2受體具中度親和力，且有快速解離特點，該藥對D1、D4和M1受體親和力低。 （2）奎硫平的藥代動力學特點：口服吸收快，與血漿蛋白結合率為83%，經多種代謝途徑代謝，為P450 CyP3A4、2D6抑制劑，排泄相t1/2為6.9小時，食物和吸煙對藥物代謝無明顯影響，主要由尿排泄。 （3）奎硫平治療適應證： 精神分裂癥和分裂情感性精神病的急性期、鞏固期和維持期治療；帕金森病伴發精神癥狀、抗帕金森病藥物所致精神障礙、低EPS耐受的精神病患者伴藥源性高催乳素綜合征的精神病患者；器質性精神障礙；躁狂狀態。 治療劑量：不同適應證治療劑量各異，用藥個體化。治療精神分裂癥劑量300-800mg/d。 （4）不良反應：嗜睡、頭暈、體位性低血壓、偶見激越及甲狀腺功能下降。 （5）奎硫平過量中毒：表現-心動過速、低血壓、Q-TC延長、嗜睡、快速進行性昏迷、血液動力學不穩定。1例吞服10000mg奎硫平者被搶救成功。處理-解毒支持療法，心電圖監護12-18小時。 （6）奎硫平與其他藥物的相互作用：與CyP3A4、CyP2D6抑制劑合用，減慢代謝，增加藥物血漿濃度；與CyP3A4誘導劑苯妥因合用，增加奎硫平的清除率，需調整劑量。 第二代抗精神病藥物齊哌西酮和舍吲哚已在國外上市和進行臨床試驗。 （三）新一代抗精神病藥物，以阿立哌唑（Aripiprazole）為代表，該藥系日本大冢制藥有限公司開發、2002年在國外上市用于臨床治療精神分裂癥。國產阿立哌唑，已批準在我國上市。 阿立哌唑的藥效作用不同于第一代和第二代抗精神病的藥理作用。主要通過多巴胺D2部分激動作用起到提高額葉不足的DA功能，改善陰性癥狀，并且減低中腦-邊緣系統通路過高的DA功能以改善陽性癥狀。該藥另一主要的藥理作用是具有5HT2A受體阻斷作用和5HT1A部分激動作用，可改善陰性癥狀和認知功能及抑郁焦慮情感癥狀。由于藥物對中腦--黑質紋狀DA通路及中腦-垂體漏斗結節DA通路無明顯影響，加上藥物對5HT2A的受體阻斷作用，因而很少引發EPS并且不會產生催乳素水平的升高。由于該藥上述獨特的藥理作用，被稱為DA-5HT系統穩定劑。 阿立哌唑口服吸收好，蛋白結合率99%，在肝臟經多種途徑代謝，消除相t1/2 76小時。推薦治療劑量：每日一次，第一周5mg/d；第二周10mg/d；第三周15mg/d，之后可視病情及患者耐受情況在10-30mg/d范圍內調整劑量，最大不超過30mg/d。 阿立哌唑主要用來治療精神分裂癥的陽性癥狀、陰性癥狀，對情感癥狀及興奮激越、認知障礙亦有明顯療效，其耐受性和安全性較好，EPS、TD的發生率明顯低于第一代抗精神病藥物；體重增加、糖脂代謝障礙明顯低于第二代抗精神病藥物。是新一代安全有效的抗精神病的藥物。由于該藥用于臨床時間不長，對其療效和不良反應尚需不斷積累經驗。 精神分裂癥心理治療新視點 唐秋萍，鄧云龍 單位：中南大學湘雅三院 摘要： 精神分裂癥在傳統意義上屬于重性功能性精神障礙中的一種，它對個人的功能水平有深遠的影響，雖然藥物能改善疾病的許多顯性癥狀，并對復發預防有效，但即使新的抗精神病藥物也未能明顯地顯示出對其它結局領域的臨床優勢，如社會適應、職業競爭能力等，于是，大多數精神分裂癥病人即使能從藥物治療中獲益，仍有殘余癥狀及受損的社會功能[1.2]，因此，越來越多的研究者仍對精神分裂癥的心理社會治療感興趣。到目前為止，關于精神分裂癥心理治療的研究文獻已有很多，本文就試圖對精神分裂癥的心理社會治療進展作一綜述，著重了解精神分裂癥常用的心理治療方法及其心理治療的特點等方面。 關鍵詞： 精神分裂癥 心理治療 行為治療 —集中在社交技巧訓練、職業康復訓練、自信社區治療計劃等方面 精神分裂癥病人最被動的缺陷是由于長期住院或脫離社會生活，其社會交往功能差，就業競爭能力下降，尤其是慢性患者，而抗精神病藥物對這些行為的改變收效甚微。除了傳統的對慢性精神分裂癥的代幣制管理、反復的生活行為訓練外，越來越多的行為治療研究集中在社交技巧訓練、職業康復訓練、自信社區治療計劃等方面。 研究顯示，社會技能訓練（social skills training）對于學習特殊的社交行為是有效的方法[2～5]，它包括基本的、社交問題解決、認知補救等三種模式。已有作者介紹了美國學者針對精神分裂癥患者設計的社會和獨立生活技能訓練程式[3]。新近發展的支持就業計劃（supported employment programs）、自信社區治療計劃（assertive community treatment program）對提高就業競爭能力、降低再住院率及復發的預防均有一定療效[2]。 但也有研究者認為社會技能訓練只增進病人的社交技巧、職業康復計劃只提高競爭性就業機會，而對復發的預防均無明顯效果；自信社區治療技術也不能對社交或職業方面的康復發揮作用。盡管如此，社交能力的提高，競爭性就業機會的獲得對病人來講，仍是非常有價值的。 家庭治療已被普遍接受 對精神分裂癥病人進行家庭干預已被普遍接受。家庭治療也是文獻研究最多的一種治療方法。其中對精神分裂癥較有針對性的治療技術有： （一）心理教育性家庭治療：大量研究顯示，按精神分裂癥復發預防和再住院率來衡量，采納行為和心理教育技術的家庭治療優于傳統的門診照料或個別治療，牽涉家庭治療的復發率接近24%，而接受常規處理的復發率為64%[2]。心理教育的最基本點是解釋各種可能的病因和可能進行的各種治療，其后為更有效地處理人際之間的問題提供建議。具體實施包括以下二方面的內容： 1.傳授有關精神疾病的性質、發展過程和治療等方面的基本知識。 2.幫助家庭成員認識目前存在的問題及如何解決這些問題[6，7]。 Hogarty和Anderson等[6]的經驗 （二）危機取向家庭干預：Goldstein根據危機干預理論而設計的方法，主要是為解決精神疾病急性期的問題而發展的，包括病人及家屬定期與醫生會見，治療者幫助家庭成員有效地識別當前存在的和/或將來可能發生的緊張因素或有潛在破壞傾向的事情，并提供可行的應付手段[7]。 治療分四個步驟：1.詢問病人發病前后可能存在的緊張事件，并將這些事件與病人的發病情況聯系起來；2.在其中找出2～3個對病人影響最明顯的事件；3.提出避免或應付這幾種緊張事件的策略，并付諸實施；4.提高他們對潛在緊張事件的預見能力。家庭危機干預的主要目的一是解決當前存在于家庭中的矛盾沖突，二是減少其它社會性緊張因素。但單純的危機干預研究較少，已有的研究顯示危機干預模式結合其它家庭服務是對嚴重精神障礙治療的可接受的方式。 （三）行為模式的家庭治療：Falloon和Tarrier等人應用行為或解決問題的方法，更注重于訓練整個家庭成員解決內部問題和相互交往的技能。 如他們提出對精神分裂癥病人的有效治療包括：1.關于精神分裂癥的教育內容；2.相互交流訓練，如角色扮演練習、模仿、強化；3.問題解決訓練：指導家庭成員進行結構性解決問題方法的訓練。 （四）降低情感表達的治療（reducing expressed emotion treament）[6～7，9]：Leff和Vaughn是情感表達（expressed emotion，EE）理論的主要倡導者。當前很多對精神病人的家庭干預都把EE作為必要的入組條件之一，而且有將家庭EE水平的降低作為家庭干預的另一治療目標[1、2]。大多數研究認為高EE的家庭表現有高的指責、敵意或過度情感介入等特征，且病人有較高的復發率。 Leff提出的降低情感表達的治療包括：1.短期的關于精神病的病因、癥狀、病程以及管理這類疾病的教育；2.包括有高低情感表達二種家屬在內的小組治療過程，降低高EE表達的病人家屬對病人的指責性評價、敵意和過分介入等，從低EE表達的家屬中學習經驗；3.包括病人及家屬在內的個別家庭治療過程，在治療者的幫助下學會在家庭中實際處理各種問題。但復發與情感表達水平降低之間是否有明確相關尚未見報道，因為高水平的情感表達有可能會是復發本身的結果[2]。 （五）心理動力模式的家庭治療：有研究者報道對重性精神障礙病人也可采用心理動力模式的家庭治療。如Jones指出這種治療模式的主要原理是家庭生活的擾亂是由家庭成員之間的心理投射過程造成的，這是所有成員都無意識地參與了的過程，這種交互作用的過程是治療的中心點[6]。但僅有的研究尚不支持心理動力治療技術對精神分裂癥病人的應用。 Pitschel-Walz G等對25個精神分裂癥家庭干預研究作了meta分析，結果顯示家庭干預能有效降低家庭應激，降低疾病復發率等[10]，而且不同類型的家庭干預有類似結果；除藥物治療外，提供家屬和病人的心理支持者都明顯優于只有藥物處理的治療；作者也將家庭干預與其它多種治療結合使用的情況作了比較，但結果發現結合治療并不比一種集中于病人和家屬的治療方法產生更好的效果。 這一分析指出：心理教育干預對精神分裂癥治療是基本的、必要的。Bustillo等[2]也對1996年以來精神分裂癥的心理社會治療研究作了總結，認為相對簡單、長期的心理教育家庭治療應對大多數精神分裂癥可以做到。 典型病例 認知或認知行為治療 —效果尚難定論 精神疾病存在不同程度的認知功能損害，如精神分裂癥病人最主要的認知功能損害表現在記憶、注意和執行功能。這些認知功能的損害不僅影響病人的社交和職業能力，也與精神癥狀的發生、發展有較密切的關系，如病人對自身疾病的認識肯定與認知功能有關，研究也發現幻聽可能與人的默讀機制有關[11]等。因此，近年來有不少研究者有興趣將認知或認知行為取向的心理治療在精神分裂癥中進行應用[12～16]。 最初主要將認知行為方法用于病人的癥狀處理，如治療幻覺、妄想等精神癥狀，尤其是針對那些對傳統抗精神病藥物效果不佳的精神病人，也有用認知治療針對慢性精神病人的思維障礙等；近來也有研究者針對精神病人腦功能障礙如注意、記憶等方面進行認知訓練[16]；還有人將其用于急性期的精神病人[17]中。對精神分裂癥病人的認知行為干預強調合理探索精神癥狀的主觀性質、挑戰這些證據、接受對這些信念或體驗的現實檢驗等[2]。 Bustillo等[2]復習1996年以來采用認知行為治療對藥物無效的精神病性癥狀的效應，結果均呈現認知行為結合常規治療比單純的常規治療在整體癥狀減輕、降低復發率上有效果，但也有研究認為認知行為治療并不比支持治療效果好，而且需要接受專門訓練的治療者來實施，所以其效果尚難定論。 特定診斷的心理治療（Diagnosis-specific Psychotherapy） —一種新的治療觀念 它是一種專為重性精神障礙者而設計的治療方法[18]。有研究者提出病因性心理治療（etiological psychotherapy）和康復性心理治療（rehabilitative psychotherapy）兩種說法，認為大多數常規心理治療是病因性基礎的，而對重性精神病恢復期或慢性精神病人實施以支持、行為矯正為基本特征的治療則主要是康復性質的，即非病因性的（nonetiologic），此療法屬于后者。 它不同于大多數心理治療的是對疾病診斷的強調及對治療者更彈性的要求，如治療者必須修正其臨床態度以適應病人障礙的類型和時期；其基本成分除心理教育、信任外，重要的還有耐心傾聽、現實鼓勵、情緒支持、危機指導等一些非特異性治療活動。Hogart及其同事描述了對精神分裂癥病人的個人化治療（personal therapy）的臨床試驗[19]，亦認為個人化治療是與疾病有關（disorder-relevant）和疾病特定的（disorder-specific），理論上是基于應激易感模式（stress-vulnerability model）；認為與應激有關的情感調節障礙與疾病癥狀加速有關；主張采用按病人康復時期逐漸復雜化的干預措施，彈性地采用治療技術以適應個體的需要、缺陷及偏好。 如個人化治療的基礎期主要集中于應激與癥狀之間的關系；治療中期的目標是促進對應激源有關的內部情感線索的自我意識，根據個人需要和偏好，采用自我保護策略、社交技巧治療、放松練習和社交知覺等方面的訓練；進展時期的治療強調病人的生活環境和內部狀態之間的關系，努力為病人提供內審的機會，目的包括發展對應激、適應不良反應、他人反應和癥狀之間的自我聯系，增進社交技巧訓練包括對人際關系、批評的辨認及沖突的處理的強調。干預的時間按個人的反應來定，為達到不斷的進步，病人應盡可能持續治療。Hogart等報道在他們的3年的追蹤研究中，50%病人能進步到個人化治療的進展期。 個別化治療促進了臨床思維的轉化，如從一般性問題"這種精神障礙最好的治療是什么？"，代之以考慮的是"在這疾病或恢復的特殊時期，什么樣的干預方法的特異結合能對這一特殊病人的特殊類型產生最好的治療效果"。 精神分裂癥心理治療特點及總結 盡管已有很多關于精神分裂癥心理治療方法的研究，但眾所周知，當今尚無一種使精神分裂癥獲得痊愈的治療方法，這既是此種精神障礙的治療現狀，也是人們竭力從不同角度發展各種治療方法的原因所在。因此，也可以說目前還沒有一種單個的方法對精神分裂癥的治療療效是確切的。減輕癥狀、降低復發率、增強社會心理適應功能是對精神分裂癥進行心理治療的主要目標，但并不是一種單一的治療模式就能夠獲得這些目標的。當前對精神分裂癥病人進行心理治療，通常具有以下一些特點： 1.病人均服用一定劑量的抗精神病藥物； 2.由于絕大多數這類精神病人缺乏自知力，較少或沒有自主性，在對這些病人進行心理治療時大多采用較主動、直接的指導性的治療方法。目前比較普遍接受的心理治療方法有： ①心理教育、支持性（個別或團體）治療； ②行為技術包括就業、社會技能訓練等； ③家庭治療，包括家庭教育或社區家庭干預等，有研究者甚至提出不管是否有可辨認的家庭問題存在，對精神分裂癥病人與其家人接觸都能有效，特別在降低疾病的復發方面，認為對所有病人家庭都應包括心理教育計劃[1]。此外，近十余年來，采用認知行為治療對精神分裂癥的研究有增加趨勢，但尚處于初期應用階段；動力或心理分析心理治療較少應用，療效亦不能確定。 3.對精神分裂癥病人實施心理治療絕大多數是在疾病的恢復期或間歇期或疾病的慢性階段，雖有對急性精神障礙進行心理治療的研究報告[17]，但這方面的探索非常少。 4.一種新的治療觀念是對個人化治療[2、19]的強調。總之，治療者面對如此多的心理治療方法，應根據病人的自主功能的能力及病人的接受程度選擇合適的治療方法。 問題解決訓練 ①找出問題所在； ②列出針對這一問題可能的解決辦法； ③對各種可能的辦法后可能會產生的不同結果進行評估； ④家庭成員從可能的解決辦法中找出一種被認為是可行的最好的辦法； ⑤按此法做出計劃并付諸實施； ⑥對實施結果進行回顧并表彰參與者的努力。 參考文獻 [1] Lauriello J，Bustillo J，Keith SJ.A Critical Review of Research on Psychosocial Treatment of Schizophrenia[J].Biol Psychiatry，1999,46:1409～1417. 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Am J Psychiatry,1997,154(11):1493～1495. 阿立哌唑的藥理學和療效 李娜，許秀峰，王繼才 單位：昆明醫學院第一附屬醫院 摘要： 阿立哌唑是多巴胺和5-羥色胺系統的穩定劑。主要用于精神分裂癥的急性期及維持治療，療效肯定，安全性高，不良反應少而輕微。可作為抗精神病的一線用藥。 關鍵詞： 阿立哌唑 抗精神病藥物 精神分裂癥 精神分裂癥的發病率約占人群的1%，我國估計有800萬患者，且每年以1%的速度增長，該病不但危害患者本身，也嚴重地影響了家庭和社會。目前該病治療以抗精神病藥物為主。傳統抗精神病藥物對精神分裂癥陽性癥狀的療效肯定，但其明顯的錐外系反應及對肝腎等內臟的損害，直接影響了治療的安全性，并使患者的耐受性大打折扣。新型非典型抗精神病藥物在保留其作用機制的基礎上增加或減少了某些作用，使療效更全面、安全性更高，目前已成為抗精神病領域的一線藥物。最新由Bristol—Myers施貴寶及日本Otsuka公司研發的第三代非典型抗精神病藥物阿立哌唑被稱為“多巴胺系統穩定劑”，于2002年11月15日通過了美國FDA審查，獲準用于精神分裂癥的治療，現已在多個國家上市。對其藥理機制和療效，本文復習了相關的文獻，現綜述如下。 藥理作用 阿立哌唑片（Aripiprazole）化學名是7-[4-4-（2，3-二氯苯基）-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氫喹諾酮[1]。其有效成分為阿立哌唑及其活性代謝物去氫阿立哌唑。主藥的分子式是C23H27Cl2N3O2，分子量是448.38，化學結構式如下： 阿立哌唑片是多巴胺和5-羥色胺系統的穩定劑，是突觸后多巴胺受體的阻滯劑，同時又是突觸前自主受體的激動劑，與D2和D3受體的親和力較強，Ki值分別是0.34和0.8。本品是D2受體的部分激動劑，在活體多巴胺功能亢進模型中顯示出較強的阻滯作用，而在多巴胺功能低下的模型中則表現出較強的激動作用；本品能夠抑制多巴胺激動劑引起的垂體前葉催乳素的升高[2]，這種抑制作用可被氟哌啶醇完全阻滯，因此，本品特點不是阻斷而是穩定多巴胺系統的作用。 同時本品又是5-HT1A受體的部分激動劑和5-HT2A受體的阻滯劑，對5-HT1A和5-HT2A，都表現出較高的親和性（ki值分別為1.7和 3.4），從而發揮抗精神分裂癥的焦慮、抑郁、認知缺損和陰性癥狀的作用。另外本品對5-HT2c和5-HT7受體、腎上腺素α1受體和組胺H1受體等也表現出中等的親和性（ki值分別為44，15，39，57和61），但與膽堿受體無明顯親和性（IC50>1000）。正電子斷層掃描（PET）研究發現[2]，本品能夠通過血腦屏障，而且與D2受體的結合隨劑量的增加而增加。 體內過程 阿立哌唑血漿蛋白結合率大于99%，能透過血腦屏障進入腦內。對健康受試者的研究表明，本品口服吸收良好，絕對生物利用度為87%，空腹單次口服5～20mg/d后，Tmax為3～5h，口服本品5mg和20mg的血漿藥物濃度分別為77ng/ml和302ng/ml，連續服用14天后可達穩態，穩態時Cmax為452ng/ml。 本品通過兩個P450異構酶CYP2D6和CYP3A4在肝臟代謝，代謝主要通過脫氫、羥化、N-脫烷基化3種生物轉化途徑完成，母體藥及其活性代謝產物去氫阿立哌唑的血漿半衰期分別為75h和94h。高脂肪飲食不影響本品和去氫阿立哌唑的血漿峰濃度和藥-時間曲線下面積，但能使母體藥和去氫阿立哌唑的達峰時間分別延長3h和12h。阿立哌唑主要通過糞便和尿液排泄，代謝產物55%經糞便排泄，25%通過尿液排泄；母體藥物18%經糞便排泄，1%經尿液排泄。本品藥代動力學不為患者的年齡、性別、人種、吸煙狀態、肝腎功等改變而改變，故對老年人、肝腎功能不全者無需改變劑量。 療效研究 精神分裂癥 急性期治療： 一項340例阿立哌唑與安慰劑的6周隨機、雙盲對照治療首發精神分裂癥的研究顯示，30mg/d阿立哌唑組的療效好于安慰劑組[3]。而在404例精神分裂癥急性復發的住院患者進行的研究[4]中，患者被隨機分為4組：103例為安慰劑組、101例阿立哌唑20mg/d組和101例阿立哌唑30mg/d組、以及99例利培酮6mg/d組，療程4周，基線陽性與陰性癥狀量表（PANSS）評分在92～95之間。 結果阿立哌唑兩個劑量組和利培酮組在控制精神分裂癥陽性和陰性癥狀方面明顯優于安慰劑組；其中阿立哌唑兩個劑量組1周后陰性癥狀改善，而利培酮組2周后對陰性癥狀才改善。同樣，在與氟哌啶醇10mg/d進行比較的另一項307例精神分裂癥的4周隨機雙盲對照的研究也顯示[5]，阿立哌唑30mg/d組能顯著改善患者的癥狀嚴重性評分，包括臨床總體印象量表（CGI）、簡易精神病癥狀量表（BPRS）、和陽性與陰性癥狀量表（PANSS），療效持續到治療結束。 維持期治療： 在Kasper等[6]對1294例精神分裂癥急性復發患者的大樣本隨機雙盲對照的52周研究中，861例患者接受阿立哌唑30mg/d，433例患者接受氟哌啶醇10mg/d ，使用陽性與陰性癥狀量表（PANSS）、蒙哥馬利抑郁量表（MADRS）評定療效，于治療第52周末，阿立哌唑組與氟哌啶醇組對陽性癥狀的療效相似，但對陰性癥狀和抑郁癥狀阿立哌唑組較氟哌啶醇組有效（P=0.011，P=0.031）。 在Pigott[7]等對310例慢性穩定期精神分裂癥的的多中心研究中，比較了阿立哌唑15mg/d與安慰劑的26周維持治療，治療前患者均為3個月內無任何好轉或惡化，基線PANSS總分為82分左右。至治療第26周末，安慰劑組57%的患者出現復發或發作頻繁，高于阿立哌唑組（34%），統計學差異有顯著性。 與此相似的是，另一項多中心研究[8]將慢性穩定期、目前在應用其他口服抗精神病藥物的精神分裂癥患者轉為阿立哌唑治療的三種不同方案：分別為立即停用原藥物并改用阿立哌唑30mg/d、2周內漸停原用藥并將阿立哌唑加至30mg/d、漸停原用藥并將阿立哌唑加至30mg/d，結果三組均能安全轉為單用阿立哌唑維持治療，且精神癥狀得到進一步改善。 針對慢性精神分裂癥患者認知功能的改善，在Kern等[9]的一項開放性研究中發現，阿立哌唑對語言學習和工作記憶方面的改善優于奧氮平，提示阿立哌唑有助于減輕精神分裂癥伴隨的認知功能缺陷而有益于維持期的治療。 以上研究提示，阿立哌唑對精神分裂癥的急性和慢性期均有肯定療效；對精神分裂癥的陽性、陰性、情感、認知有較好療效；用于精神分裂癥維持治療能減少復發；能從其他的抗精神病藥的治療中較快轉換到阿立哌唑的治療，并從中獲益。 情感障礙 目前阿立哌唑對情感障礙的療效研究較少，主要集中在急性躁狂癥的治療方面，而相關的文獻也較少。Panl[10]等對262例躁狂癥患者進行了6周的的雙盲隨機對照研究顯示，在治療的第4天，阿立哌唑組對急性躁狂癥狀包括情感高漲、易怒、思維障礙、興奮、沖動攻擊性行為等的療效明顯優于安慰劑組（P=0.004）。 3周后按照躁狂癥狀評定量表（Y-MRS）總分減分率≧50%來判定療效，阿立哌唑組的有效率（40%）明顯高于安慰劑組（19%）。Papolo [11]等的414例研究也顯示出同樣的結果。上述研究提示，阿立哌唑對躁狂癥的治療可能有效，但尚需進一步深入研究以證實。 其他精神障礙 有研究顯示，阿立哌唑10～15mg/d可以治療ADHD，但更高的劑量療效不佳。另外有研究發現，對12歲以上，18歲以下的青春期少年，阿立哌唑可能有特殊的用途[11]。當然，此些研究樣本量較小，相關報道少，確切療效需進一步擴大樣本加以證明。 藥物相互作用 阿立哌唑與酶抑制劑及酶誘導劑的相互作用不全相同。主要用于阿立哌唑代謝的酶是CYP3A4和CYP2D6。誘導CYP3A4的藥物如抗驚厥藥卡馬西平，會增加阿立哌唑清除率并降低血壓，與之合用時，可適當增加阿立哌唑劑量。而抑制CYP2D6的藥物如氟西汀、帕羅西汀以及抑制CYP3A4的藥物如酮康唑會使阿立哌唑清除率降低并引起高血壓，因此與之合用時，可適當減少阿立哌唑劑量。 阿立哌唑與鋰鹽相互作用與其他藥代動力學不同，原因是鋰不與血漿蛋白結合，也不代謝，幾乎未經過改變就進入尿液，以1200～1800mg/d劑量的鋰鹽與阿立哌唑30mg/d合用21天，在臨床的藥代動力學上無顯著變化，而其活性代謝產物的Cmax、AUG減少了20%，也無需對劑量進行調整。 用法與不良反應 目前阿立哌唑均為口服，成人推薦始劑量為15mg/d，可于早晨空腹頓服，也可與早餐一起服用以避免胃腸道癥狀。最大劑量30mg/d，沒有證據表明超過15mg/d療效更佳。對18歲以下少年的治療劑量應為多少，目前尚無具體定義，但可能為成人劑量的一半[11]。當然，12歲以下的兒童應避免使用本品。 阿立哌唑不良反應少而輕微，主要包括： 體重改變： 體重增加是非典型抗精神病藥物或多或少都存在的一個問題。在一個持續26周的阿立哌唑與奧氮平對照治療的開放性研究中[12]，于26周治療末，阿立哌唑組平均體重較基線降低1.37kg，而奧氮平組平均體重增加4.23kg（P﹤0.001）。在另一個長期研究中[13]，有人比較了氟哌啶醇、奧氮平和阿立哌唑的體重增加的發生率。結果按照﹥5%的基礎體重計算，阿立哌唑發生率20%，雖高于氟哌啶醇發生率13%，但低于奧氮平33%。以上提示，阿立哌唑對平均體重影響甚微。 代謝異常： 代謝異常綜合征指肥胖、高甘油三脂、低HDL、高血壓、高血糖五個高危因素至少存在三個以上，這些因素的存在能使患者增加如糖尿病、心臟病等疾病的風險。在兩項包括1000人的持續12個月的研究中顯示，阿立哌唑引起的代謝障礙發生率與安慰劑相似，對血糖的影響較小，可小量降低LDL，輕微升高HDL。對甘油三脂的降低，阿立哌唑為12mg/dl，而安慰劑為4mg/dl[14]。 阿立哌唑對催乳素的影響較小，與安慰劑相當，明顯低于利培酮。 錐體外系反應（EPS）： 短期雙盲對照研究顯示，阿立哌唑與安慰劑所致EPS發生率相似，明顯低于氟哌啶醇。長期研究發現，阿立哌唑所致靜坐不能輕微增多，界于奧氮平和氟哌啶醇之間[13]。遲發性運動障礙（TD）至今尚未發現，但過量時可能存在潛在的危險。 其他[15]： 頭痛（32%）、激越（30%）、焦慮（25%）、失眠（24%）、惡心（14%）、嘔吐（12%）、便秘（10%）、直立性低血壓（1.9%）、心動過速（1.9%）、QTC延長（0.24%），另有與劑量相關的嗜睡。上述不良反應多發生在治療的初期（第1～2周），隨治療的延續可逐漸減輕。 總結 阿立哌唑是多巴胺和5-羥色胺系統穩定劑，它對精神分裂癥陽性癥狀、陰性癥狀和抑郁、焦慮等癥狀療效肯定，對其他精神障礙也可能有一定療效。該藥安全性高，不良反應少而輕微，可用于一線抗精神病藥物治療，同時由于其獨特的藥理學特征，對今后抗精神病藥物治療的深入以及精神科領域的發展必然帶來一些新的探索。 參考文獻 1. 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